Methotrexat bei rheumatoider Arthritis

Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Krankheit mit Autoimmunität, die das Gelenkgewebe befällt und letztendlich zur Zerstörung von Knorpel und Knochen führt. In der Regel sind die paarigen Gelenke der Arme und Beine betroffen: Hände, Ellbogen, Knie, Knöchel, Knöchel.

Die Ursachen der Erkrankung wurden noch nicht untersucht, obwohl nachgewiesen wurde, dass die primäre Ursache für die Entwicklung des Entzündungsprozesses eine Fehlfunktion des Immunsystems ist. Der Körper beginnt, Antikörper zu produzieren, die darauf abzielen, das eigene Gewebe zu zerstören. Mit der Anhäufung einer großen Anzahl solcher Antikörper nehmen "Angriffe" auf die Gelenke zu, was zu deren Verformung, eingeschränkter Funktion des Bewegungsapparates und folglich zu einer Behinderung führt.

Rheumatoide Arthritis Behandlung

Die Behandlung von rheumatoider Arthritis wird durch die Schwierigkeit der Diagnose in ihrem frühen Stadium erschwert. Eine Person kann ein aktives Leben führen, ohne das aufgetretene Problem zu kennen. Obwohl die Krankheit zu der Kategorie der unheilbaren Krankheiten gehört, können moderne Therapiemethoden den Zustand des Patienten deutlich lindern, Schmerzen beseitigen und die Entwicklung schwerwiegender Komplikationen verhindern.

Die Medikamente, die in der heutigen medizinischen Praxis verwendet werden, sind in zwei Haupttypen unterteilt: entzündungshemmend und immunsuppressiv. Erstere beseitigen Entzündungen und Schmerzen, letztere unterdrücken die Immunantwort, wodurch die Produktion von Antikörpern unterdrückt und das weitere Fortschreiten der Krankheit gehemmt wird. Eines der wirksamsten Mittel zur Bekämpfung der rheumatoiden Arthritis ist das Medikament Methotrexat.

Das folgende Video enthält Informationen zu rheumatoider Arthritis, deren Symptomen und Diagnose. Sie befasst sich auch mit der Behandlung dieser Krankheit, einschließlich Methotrexat, einem Medikament mit nachgewiesener Wirksamkeit.

Wirkmechanismus

Das Medikament verursacht eine Reihe chemischer Reaktionen im Körper, die auf die Erlösung von Autoimmunprozessen abzielen, die eine Gelenkentzündung verursachen. Methotrexat hat eine zytotoxische Wirkung und hat auch teratogene Eigenschaften, wodurch die Erosion der Gelenkflächen verhindert wird. Zellen, die für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind, sterben ab, und es wird ein stabiles therapeutisches Ergebnis beobachtet. Die für rheumatoide Arthritis charakteristischen Symptome verschwinden - der Patient spürt eine deutliche Verbesserung des Wohlbefindens.

Die Behandlung mit Methotrexat ist lang und in manchen Fällen sogar lebenslang verordnet. Der sichtbare Effekt entwickelt sich erst nach 2-3 Monaten regelmäßiger Anwendung. Um die Dosis anzupassen und Änderungen des Zustands des Patienten zu überwachen, ist ein geplanter Besuch eines Rheumatologen mindestens einmal in 3 Monaten erforderlich.

Methotrexat wird effektiv mit anderen Medikamenten kombiniert. Beliebte Kombinationen:

• Methotrexat + Nicht-Steroid-Gruppe (Celecoxib, Meloxicam). Das Ziel - die schnelle Lokalisierung von Schmerzen.
• Methotrexat + biologische Arbeitsstoffe (Rituximab, Infliximab). Die Verwendung eines solchen Tandems ermöglicht es nicht nur, den Entzündungsprozess zu entfernen, sondern auch die Gelenke vor der Zerstörung zu schützen.

Anwendung

Anweisungen für die Anwendung bei rheumatoider Arthritis Methotrexat umfasst mehrere Optionen für die Verabreichung: in Form von Tabletten und Injektionen. Bei geringer Resorbierbarkeit des Arzneimittels aus dem Darm sowie Erbrechen, Übelkeit und Magenkrämpfen werden Injektionen verordnet. Die Dosierung des Arzneimittels wird für jeden Patienten individuell bestimmt, abhängig vom Stadium der Erkrankung, seiner Phase (aktiv, Remissionsperiode) und dem Niveau der Antikörperproduktion im Körper.

Das Medikament wird 1 Mal pro Woche eingenommen. Zur besseren Verdaulichkeit wird die wöchentliche Dosis in 3 Stufen mit einem Intervall zwischen den Dosen von 12 Stunden aufgeteilt. Die durchschnittliche Dosierung des Arzneimittels beträgt 7,5-25 mg für 7 Tage. Allmählich nimmt die Masse der Substanz zu, um ein optimales Gleichgewicht zwischen den auftretenden Nebenwirkungen und der Schmerzlinderung zu erreichen. Äußerlich drückt sich die positive Dynamik in der Verringerung von Schwellungen und Rötungen der Gelenke aus, verbessert ihre Beweglichkeit und verbessert die Toleranz des Patienten gegenüber körperlicher Anstrengung.

Einen Tag nach der nächsten Methotrexat-Dosis muss Folsäure eingenommen werden.

Wenn das Medikament aus irgendeinem Grund nicht rechtzeitig eingenommen wurde, wird der verpasste Tag vom Zeitplan ausgeschlossen. In keinem Fall kann die Dosis bei der nächsten wöchentlichen Einnahme nicht verdoppelt werden, um ernsthafte Komplikationen zu vermeiden.

Gegenanzeigen

Methotrexat hat eine Reihe von Kontraindikationen. Sein Empfang ist in folgenden Situationen kontraindiziert:

• erhöhte individuelle Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament;
• Schwangerschaft und Stillzeit;
• Tuberkulose;
• HIV;
• Alkoholismus;
• Nierenversagen;
• Magengeschwür;
• Hepatitis;
• Leberzirrhose;
• Onkologie;
• Strahlentherapie;
• Blutdyskrasie;
• Gicht.

Während des Therapiezeitraums sollte auch eine längere Sonneneinstrahlung vermieden und der Einsatz von Medikamenten mit Hepatotoxizität eingeschränkt werden. Eine zu starke Belastung der Leber kann zu schweren Funktionsstörungen führen. Es ist verboten, diese Droge bei sehr älteren Menschen und kleinen Kindern zu verwenden.

Konzeption wird sowohl während des Behandlungsprozesses als auch am Ende des Kurses nicht empfohlen. Bei Männern beträgt die Erneuerungszeit des Körpers 2-3 Monate, bei Frauen mindestens ein Eisprung. Für eine schnellere und qualitativere Ausscheidung von Toxinen wird üblicherweise Calciumfolinat verabreicht (intramuskulär oder intravenös mit einem Strom injiziert).

Während des Behandlungszeitraums ist es erforderlich, auf die Impfung mit Virusimpfstoffen zu verzichten und den Kontakt mit Personen zu vermeiden, die kürzlich gegen Polio geimpft wurden.

Nebenwirkungen

Trotz seiner unbestreitbaren Wirksamkeit kann Methotrexat bei unsachgemäßer Anwendung oder aufgrund der individuellen Merkmale des Organismus folgende Nebenwirkungen hervorrufen:

• Abnahme der Blutspiegel von Leukozyten und roten Blutkörperchen;
• Erkrankungen der Leber und des Magen-Darm-Trakts;
• Auftreten von Atemnot und trockenem Husten;
• schwere Infektionskrankheiten;
• Hautausschlag;
• Stomatitis;
• Funktionsstörungen im Pankreas;
• Ungleichgewicht des Kreislaufsystems;
• Anämie;
• Haarausfall;
• Übelkeit;
• Durchfall;
• allgemeines Unwohlsein und Müdigkeit.

Es ist wichtig zu verstehen, dass der Prozentsatz der Wahrscheinlichkeit, dass bestimmte Nebenwirkungen auftreten, für alle Patienten unterschiedlich ist, aber in jedem Fall verschwinden die meisten Symptome aus der obigen Liste nach dem Ende des Therapieverlaufs.

Methotrexat ist ein Schlüsselarzneimittel bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis. Prozentual gesehen wird bei 80% der Patienten ein positives Ergebnis beobachtet, die restlichen 20% erfahren eine teilweise Linderung der Krankheitssymptome oder sind völlig unempfindlich gegen dieses Medikament.

Aufgrund der Tatsache, dass das Instrument das Immunsystem unterdrückt und das Risiko für das Auftreten verschiedener Infektionen erhöht, wird empfohlen, die Aufnahme vorübergehend abzubrechen, wobei sich die klinischen Symptome dauerhaft normalisieren.

Bewertungen

Ich litt seit etwa 10 Jahren an rheumatoider Arthritis. Vor zwei Jahren begann ich, Methotrexat im Stadium der zweiten Entzündungsaktivität zu nehmen. Die Dosierung von 2,5 mg pro Woche wurde schrittweise auf 12 mg pro Woche erhöht und in dieser Menge wurde 1,4 Jahre eingenommen. Von den Nebenwirkungen quälen mich Übelkeit, Durchfall und Hautausschläge (kleine Akne im Wangenbereich und auf der Stirn) regelmäßig. Wenn sich der Zustand mehr oder weniger normalisiert hat, reduzierte der Arzt die Dosis auf 10 mg pro Woche, die ich jetzt einnehme. Die vollständige Mobilität hat sich nicht erholt (Kniegelenke schmerzen), aber es gibt eine Verbesserung.

Svetlana, 30 Jahre alt

Ich leide an dieser schrecklichen Krankheit, die Hälfte meines Lebens, seit 14 Jahren. Durch alle Höllenkreise gegangen - wilder Schmerz in den Knie- und Ellbogengelenken, Lahmheit, Behinderung. Egal welche Drogen sie getrunken hat (Voltaren, Plaquenil, Arva, Prednisalon), Tauredon gestochen, Flüssigkeit aus dem Knie gepumpt - das war alles. Vor einem Jahr begann ich, Methotrexat zu trinken, die Dosierung war zu groß (15 mg pro Woche), aber mir geht es besser, zumindest schlafe ich nicht mehr und schlafe nachts nicht mehr. Ich kaufe genau österreichische Produktion, es ist nicht so schwer für den Magen.

Es begann alles mit Schmerzen in den Händen, ich wanderte lange zu den Ärzten, bis bei mir rheumatoide Arthritis diagnostiziert wurde. Er lehnte Sulfasalazin, Arthrophon und Diclofenac ab, gab jedoch keine besonderen Ergebnisse. Jetzt habe ich Methotrexat (3 Tabletten pro Woche) seit 2 Jahren eingenommen, der Schmerz hat nachgelassen, aber um meine Arme am Morgen in Bewegung zu setzen, nehme ich 1 Tablette Indomethacin für die Nacht. Nun und im parallelen Sport, auch wenn ich durch Zwang gehe, mache ich manchmal Kompressen mit Dimexidum.

Methotrexat (Methotrexat)

Der Inhalt

Strukturformel

Russischer Name

Lateinischer Name der Substanz Methotrexat

Chemischer Name

N- [4 - [[(2,4-Diamino-6-pteridinyl) methyl] methylamino] benzoyl] -L-glutaminsäure (und in Form eines Dinatriumsalzes)

Brutto-Formel

Pharmakologische Stoffgruppe Methotrexat

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Eigenschaften der Substanz Methotrexat

Eine Antimetabolitgruppe struktureller Analoga der Folsäure. Gelbes oder orange-gelbes kristallines Pulver. In Wasser und Alkohol praktisch unlöslich, hygroskopisch und unempfindlich gegen Lichteinwirkung. Erhältlich in Form einer lyophilisierten porösen Masse von gelb bis gelbbraun, wasserlöslich. Molekulargewicht 454,45.

Pharmakologie

Hemmt die Dihydrofolatreduktase (DHF), die Dihydrofolsäure in Tetrahydrofolsäure umwandelt, die ein Donor von Ein-Kohlenstoff-Gruppen bei der Synthese von Purinnucleotiden und Thymidylat ist, die für die DNA-Synthese erforderlich sind. Darüber hinaus wird Methotrexat in einer Zelle einer Polyglutaminierung unterzogen, um Metaboliten zu bilden, die nicht nur auf DHF hemmend wirken, sondern auch auf andere Folat-abhängige Enzyme, einschließlich Thymidylat-Synthetase, 5-Aminoimidazol-4-carboxamidorid-Nucleotid (AICAR) -Transamylase.

Unterdrückt die Synthese und Reparatur von DNA, Zellmitose, beeinflusst in geringerem Maße die Synthese von RNA und Protein. Es hat S-Phasen-Spezifität, ist aktiv gegen Gewebe mit hoher proliferativer Aktivität von Zellen, hemmt das Wachstum maligner Tumore. Am empfindlichsten sind aktiv teilende Zellen von Tumoren sowie das Knochenmark, der Embryo, die Schleimhäute der Mundhöhle, der Darm, die Blase.

Es hat eine zytotoxische Wirkung, hat teratogene Eigenschaften.

In Studien zur Karzinogenität wurde festgestellt, dass Methotrexat in somatischen Zellen von Tieren und menschlichen Knochenmarkszellen zu Chromosomenschäden führt. Dies ermöglichte jedoch keine abschließenden Schlussfolgerungen hinsichtlich der Karzinogenität des Arzneimittels.

Die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Asthma bronchiale (steroidabhängig), Morbus Crohn, chronischer ulzerativer Kolitis, Pilzmykose (Spätstadien), Reiter-Syndrom, retikulärer Erythrodermie (Sézary-Syndrom), Psoriasis-Arthritis, juveniler rheumatoider Arthritis, bis zur Verhinderung von Herztransplantaten bis zum Ende.

Nach Einnahme in einer Dosis von 30 mg / m 2 und darunter wird es schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (Bioverfügbarkeit von etwa 60%). Bei Kindern mit Leukämie liegt die Absorptionsrate zwischen 23 und 95%. Bei Überschreitung der Dosis von 80 mg / m 2 (möglicherweise aufgrund des Sättigungseffekts) wird die Absorption signifikant reduziert. C_max erreicht in 1–2 Stunden bei oraler Verabreichung und nach 30–60 Minuten bei i / m-Verabreichung. Die Nahrungsaufnahme verlangsamt die Zeit, die benötigt wird, um C zu erreichen_max, für etwa 30 Minuten, aber der Grad der Absorption und die Bioverfügbarkeit ändern sich nicht.

Nach dem Ein- / Einleiten der Verteilung innerhalb des Volumens entsprechend dem Gesamtvolumen der Körperflüssigkeiten rasch verteilt. Das anfängliche Verteilungsvolumen beträgt 0,18 l / kg (18% des Körpergewichts), das Gleichgewichtsvolumen der Verteilung beträgt 0,4–0,8 l / kg (40–80% des Körpergewichts).

Methotrexat, das im Gefäßbett zirkuliert, ist zu 50–60% mit Proteinen (hauptsächlich Albumin) verbunden.

Bei der oralen oder parenteralen Verabreichung tritt das BBB nur in begrenztem Umfang (dosisabhängig) auf; nach intrathekaler Verabreichung in erheblichen Mengen in den systemischen Kreislauf Es wird in die Muttermilch ausgeschieden, durchläuft die Plazenta (wirkt teratogen auf den Fötus).

In Leberzellen und anderen Zellen zu Polyglutamaten (Inhibitoren der DHF- und Thymidylatsynthetase) metabolisiert, die durch die Wirkung von Hydrolasen in Methotrexat umgewandelt werden können. Teilweise durch Darmflora metabolisiert (nach Verschlucken). Eine geringe Menge an Polyglutaminderivaten bleibt lange Zeit in den Geweben. Die Retentionszeit und Wirkdauer dieser aktiven Metaboliten hängen von Zelltyp, Gewebe und Tumorart ab. Leicht metabolisiert (bei Einnahme der üblichen Dosen) zu 7-Hydroxymetotrexat (die Löslichkeit in Wasser ist 3-5 Mal niedriger als die von Methotrexat). Die Akkumulation dieses Metaboliten tritt auf, wenn Methotrexat in hohen Dosen eingenommen wird, das zur Behandlung des Osteosarkoms verschrieben wird.

Letzte t_1/2 dosisabhängig und beträgt 3-10 Stunden mit der Einführung von niedrigen und 8-15 Stunden - hohen Dosen von Methotrexat. 80-90% v / v der verabreichten Dosis werden von den Nieren unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion innerhalb von 24 Stunden und weniger als 10% aus der Galle ausgeschieden. Die Clearance von Methotrexat variiert stark und nimmt mit hohen Dosen ab.

Die Entfernung des Arzneimittels bei Patienten mit starkem Aszites oder Erguss in die Pleuraflüssigkeit ist langsam.

Verwendung der Substanz Methotrexat

Uterines Chorionkarzinom, akute lymphatische Leukämie, ZNS-Tumoren (Leukemoid-Infiltration der Meningen), Brustkrebs, Kopf- und Halskrebs, Lungenkrebs, Blase, Magen; Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, Retinoblastom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Weichteilsarkom; Refraktäre Psoriasis (nur bei etablierter Diagnose bei Resistenz gegen andere Therapieformen), rheumatoide Arthritis.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit, Immunschwäche, Anämie (einschließlich Hypo- und Aplastik), Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukämie mit hämorrhagischem Syndrom, Leber- oder Nierenversagen.

Einschränkungen bei der Verwendung von

Infektionskrankheiten, orale Geschwüre und Magen-Darm-Trakt, kürzlich durchgeführte Operationen, Gicht oder Nierensteine ​​in der Anamnese (Risiko für Hyperurikämie), ältere Menschen und Kinder.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Kontraindiziert in der Schwangerschaft (kann fötalen Tod verursachen oder angeborene Missbildungen verursachen).

Kategorie der Wirkung auf den Fötus durch die FDA-X.

Zum Zeitpunkt der Behandlung sollte das Stillen aufhören.

Nebenwirkungen von Methotrexat

Aus dem Nervensystem und den Sinnesorganen: Enzephalopathie (insbesondere bei intrathekalen Mehrfachdosierungen sowie bei Patienten nach Bestrahlung des Gehirns), Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Schläfrigkeit, Aphasie, Rückenschmerzen, Muskelsteifheit im Nacken, Krämpfe, Lähmung, Hemiparese; in einigen Fällen - Müdigkeit, Schwäche, Verwirrung, Ataxie, Tremor, Reizbarkeit, Koma; Konjunktivitis, übermäßiges Zerreißen, Katarakt, Photophobie, kortikale Blindheit (bei hohen Dosen).

Seit dem kardiovaskulären System (Blut, Hämostase): Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie (insbesondere T-Lymphozyten), Hypogammaglobulinämie, Blutung, Septikämie aufgrund von Leukopenie; selten - Perikarditis, Perikarderguss, Hypotonie, thromboembolische Veränderungen (arterielle Thrombose, Hirnthrombose, tiefe Venenthrombose, Nierenthrombose, Thrombophlebitis, Lungenembolie).

Seitens der Atemwege: selten - interstitielle Pneumonitis, Lungenfibrose, Verschlimmerung von Lungeninfektionen.

Auf der Seite des Gastrointestinaltrakts: Gingivitis, Pharyngitis, ulzerative Stomatitis, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schluckbeschwerden, Melena, Ulzerationen der Magen-Darm-Schleimhaut, Magen-Darm-Blutungen, Enteritis, Leberschäden, Lungenblutungen (verstärkt) Dauer- oder Langzeittherapie erhalten).

Seitens des Urogenitalsystems: Zystitis, Nephropathie, Azotämie, Hämaturie, Hyperurikämie oder schwere Nephropathie, Dysmenorrhoe, instabile Oligospermie, beeinträchtigte Oogenese und Spermatogenese, fötale Defekte.

Für die Haut: Hautrötung, Juckreiz, Haarausfall (selten), Lichtempfindlichkeit, Hautblutungen, akneartiger Ausschlag, Abschürfungen, Peeling, oder de-Pigmentierung der Haut, Blasen, Follikulitis, Teleangiektasien, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens - Johnson.

Allergische Reaktionen: Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie.

Andere: Immunsuppression, selten - opportunistische Infektion (bakterielle, virale, Pilzinfektionen, Protozoen), Osteoporose, Vaskulitis.

Interaktion

Die verstärkte und verlängerte Wirkung von Methotrexat, die zu einer Vergiftung führt, wird durch die gleichzeitige Verwendung von NSAIDs, Barbituraten, Sulfonamiden, Corticosteroiden, Tetracyclinen, Trimethoprim, Chloramphenicol, Paraaminobenzoesäure und Paraaminohippursäure (Probenecid) erleichtert. Folsäure und ihre Derivate verringern die Wirksamkeit. Es verstärkt die Wirkung indirekter Antikoagulanzien (Cumarin- oder Indandionderivate) und erhöht das Blutungsrisiko. Penicillin-Medikamente reduzieren die renale Clearance von Methotrexat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und Asparaginase ist es möglich, die Wirkung von Methotrexat zu blockieren. Neomycin (zur oralen Verabreichung) kann die Resorption von Methotrexat (zur oralen Verabreichung) reduzieren. Arzneimittel, die pathologische Veränderungen im Blut verursachen, verstärken die Leukopenie und / oder die Thrombozytopenie, wenn diese Arzneimittel die Knochenmarksfunktion wie Methotrexat beeinflussen. Andere Arzneimittel, die die Knochenmarkfunktion oder die Strahlentherapie hemmen, verstärken die Wirkung und hemmen die Knochenmarkfunktion zusätzlich. Mögliche synergistische cytotoxische Wirkung mit Cytarabin bei gleichzeitiger Anwendung. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat (intrathekal) mit Acyclovir (parenteral) sind neurologische Störungen möglich. In Kombination mit Lebendvirusimpfstoffen kann es zu einer Intensivierung des Impfvirus-Replikationsprozesses, zu einer Erhöhung der Nebenwirkungen des Impfstoffs und zu einer Abnahme der Antikörperproduktion als Reaktion auf die Verabreichung von Lebendimpfstoffen und inaktivierten Impfstoffen führen.

Überdosis

Symptome: Es gibt keine spezifischen Symptome.

Behandlung: Sofortige Gabe von Calciumfolinat zur Neutralisierung der myelotoxischen Wirkung von Methotrexat (oral, intramuskulär oder intravenös). Die Calciumfolinata-Dosis sollte mindestens der Dosis von Methotrexat entsprechen. Sie muss innerhalb der ersten Stunde eingegeben werden. Nachfolgende Dosen werden nach Bedarf verabreicht. Sie erhöhen die Hydratation des Organismus, alkalisieren den Urin, um ein Ausfallen des Arzneimittels und seiner Metaboliten im Harntrakt zu vermeiden.

Weg der Verwaltung

Innen, parenteral (v / m, iv, intraarteriell, intrathekal), je nach Evidenz.

Vorsichtsmaßnahmen Substanzen Methotrexat

Unter ärztlicher Aufsicht auftragen. Für die rechtzeitige Erkennung von Vergiftungssymptomen muss der Zustand des peripheren Blutes überwacht werden (Anzahl der Leukozyten und Blutplättchen: zuerst jeden zweiten Tag, dann alle 3 bis 5 Tage im ersten Monat, dann einmal alle 7 bis 10 Tage, während der Remission - alle 1-2 Wochen), Lebertransaminase-Aktivität, Nierenfunktion, periodische Durchleuchtung der Brustorgane. Die Therapie mit Methotrexat wird abgebrochen, wenn die Anzahl der Lymphozyten im Blut weniger als 1,5 · 10 9 / l beträgt, die Anzahl der Neutrophilen weniger als 0,2 · 10 9 / l und die Anzahl der Blutplättchen weniger als 75 · 10 9 / l beträgt. Eine Erhöhung des Kreatininspiegels um 50% oder mehr des ursprünglichen Inhalts erfordert eine wiederholte Messung der Kreatinin-Clearance. Die Erhöhung des Bilirubinspiegels erfordert eine intensive Entgiftungstherapie. Das Studium der Knochenmark-Hämatopoese wird vor der Behandlung empfohlen, einmal während der Behandlungsperiode und am Ende des Kurses. Der Methotrexat-Spiegel im Plasma wird unmittelbar nach dem Ende der Infusion sowie nach 24, 48 und 72 Stunden bestimmt (zum Nachweis von Vergiftungserscheinungen, die durch die Verabreichung von Calciumfolinat gestoppt werden).

Während der Behandlung in hohen und hohen Dosen muss der Urin-pH-Wert überwacht werden (die Reaktion sollte am Tag der Verabreichung und für die nächsten 2–3 Tage alkalisch sein). Zu diesem Zweck wird eine Mischung aus 40 ml einer 4,2% igen Lösung von Natriumbicarbonat und 400–800 ml einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid am Tag vor der Behandlung am Tag der Behandlung und in den nächsten 2–3 Tagen in die IV injiziert. Die Behandlung mit Methotrexat in hohen und hohen Dosen wird mit einer verbesserten Hydratation kombiniert (bis zu 2 Liter Flüssigkeit pro Tag).

Besondere Aufmerksamkeit sollte den Fällen einer Abnahme der hämatopoetischen Funktion des Knochenmarks gewidmet werden, die durch die Anwendung von Strahlentherapie, Chemotherapie oder den längeren Einsatz bestimmter Arzneimittel (Sulfonamide, Amidopirinderivate, Chloramphenicol, Indomethacin) verursacht wird. In solchen Fällen verschlechtert sich der Allgemeinzustand in der Regel, was die größte Gefahr für Patienten von jung und alt darstellt.

Bei der Entwicklung von Durchfall und ulzerativer Stomatitis muss die Therapie mit Methotrexat unterbrochen werden, andernfalls kann es zur Entwicklung einer hämorrhagischen Enteritis kommen. Bei Anzeichen einer Lungentoxizität (insbesondere trockener Husten ohne Auswurf) wird empfohlen, die Behandlung mit Methotrexat abzusetzen, da möglicherweise irreversible toxische Wirkungen auf die Lunge auftreten können. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und / oder Nierenfunktion ist Vorsicht geboten (Dosis reduzieren).

Die Verwendung von Alkohol und hepatotoxischen Medikamenten sollte vermieden werden, da ihre Verwendung bei der Behandlung von Methotrexat erhöht das Risiko von Leberschäden; lange in der Sonne bleiben. Bei kombinierter Behandlung sollte jedes Medikament zum geplanten Zeitpunkt eingenommen werden; Mit der verpassten Dosis wird das Medikament nicht eingenommen, die Dosis wird nicht verdoppelt.

Während der Behandlung wird die Impfung mit Virusimpfstoffen nicht empfohlen, der Kontakt mit Personen, die einen Impfstoff gegen Poliomyelitis erhalten haben, und Patienten mit bakteriellen Infektionen sollte vermieden werden. Virale Impfstoffe sollten bei Patienten mit Leukämie im Remissionsstadium mindestens 3 Monate nach der letzten Chemotherapie nicht angewendet werden. Die Impfung mit oralem Polioimpfstoff für Personen, die in engem Kontakt mit einem solchen Patienten stehen, insbesondere Familienangehörige, sollte verschoben werden.

Anzeichen für eine Unterdrückung der Knochenmarkfunktion, ungewöhnliche Blutungen oder Blutungen, schwarze teerartige Hocker, Blut im Urin oder Kot oder rote Flecken auf der Haut erfordern eine sofortige ärztliche Beratung.

Vermeiden Sie versehentliche Schnitte mit scharfen Gegenständen (Rasierapparate, Scheren), vermeiden Sie Kontaktsportarten oder andere Situationen, in denen Blutungen oder Verletzungen auftreten können.

Die Anwesenheit von Aszites, Pleuraexsudaten und Ergüssen im Bereich der Operationswunden trägt zur Ansammlung von Methotrexat in den Geweben bei und verstärkt dessen Wirkung, was zu einer Vergiftung des Körpers führen kann.

Zahnärztliche Eingriffe sollten möglichst vor Therapiebeginn abgeschlossen oder verschoben werden, bis sich das Blutbild normalisiert hat (möglicherweise erhöhtes Risiko für mikrobielle Infektionen, Verlangsamung des Heilungsprozesses, Zahnfleischbluten). Seien Sie während der Behandlung vorsichtig, wenn Sie Zahnbürsten, Zahnseide oder Zahnstocher verwenden.

Bei Patienten mit Thrombozytopenie, die sich als Folge der Anwendung von Methotrexat entwickelt haben, wird empfohlen, besondere Vorsichtsmaßnahmen zu beachten (Begrenzung der Häufigkeit der Venenpunktion, Ablehnung intramuskulärer Injektionen, Durchführung von Urin, Stuhlgang und Sekretion von okkultem Blut; Verhinderung von Verstopfung, Ablehnung von Acetylsalicylsäure etc. ), mit Leukopenie - die Entwicklung von Infektionen sorgfältig überwachen. Bei Patienten mit Neutropenie mit steigender Temperatur sollte der Einsatz von Antibiotika empirisch begonnen werden.

Besondere Anweisungen

Methotrexat zur Injektion in Form eines lyophilisierten Pulvers aufgrund des Vorhandenseins eines Konservierungsmittels ist nicht für die intrathekale Verabreichung geeignet.

Die Empfängnis sollte während der Behandlung mit Methotrexat und danach vermieden werden (bei Männern - 3 Monate nach der Behandlung, bei Frauen - mindestens ein Eisprungzyklus). Nach der Behandlung mit Methotrexat wird die Verwendung von Calciumfolinat empfohlen, um die toxischen Wirkungen hoher Dosen des Arzneimittels zu reduzieren.

Es ist notwendig, die notwendigen Regeln für die Verwendung und Zerstörung des Arzneimittels zu beachten.

Der Wirkungsmechanismus von Methotrexat

■ Beeinflusst die humorale und zelluläre Immunantwort und hemmt die Proliferation von T- und B-Lymphozyten.

■ Hemmt die Aktivität von Monozyten, Fibroblasten.

■ Reduziert die IgG-Synthese.

■ Unterdrückt Makrophagenaktivität.

■ Reduziert die Expression von TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Hemmt die Aktivität der Dehydrofolatreduktase.

■ induziert die Apoptose immunkompetenter Zellen.

■ Reduziert die Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen.

■ Verfügt über direkte und indirekte entzündungshemmende Wirkungen. Eine Meta-Analyse der Ergebnisse plazebokontrollierter Studien und der langjährigen Anwendung von MT legt nahe, dass die Wirksamkeit von MT im Monotherapie-Modus dem Placebo überlegen ist und anderen DMARDs nicht unterlegen ist. Bei einer frühen RA ist die Wirksamkeit von MT der Wirksamkeit einer Monotherapie mit TNF-α-Inhibitoren nicht unterlegen. Die Langzeitbehandlung von MT trägt zur Entwicklung einer stabilen klinischen Wirkung bei, sowohl symptomatisch (Verringerung der Gelenkschmerzen, Steifheit, Verbesserung des Funktionszustands) als auch basisch (Hemmung von Knorpel und Knochenzerstörung). Die Verwendung von MT mit etwas alter RA ist effektiver als im fortgeschrittenen Stadium. Patienten mit RA nehmen für lange Zeit MT ein, auf viele Jahre geschätzt, was bei anderen DMARDs selten zu sehen ist. Durch diese verlängerte Therapie kann der tägliche Bedarf an GKi-NSAIDs bis zu ihrer vollständigen Abschaffung reduziert werden. MT ermöglicht die Stabilisierung oder Verlangsamung des Fortschreitens der Gelenkzerstörung, mehr als bei parenteralem Gold und Azathioprin, und in etwa gleichem Ausmaß wie Leflunomid oder Cyclosporin A. Es wird mit anderen DMARDs, gentechnischen Biologika und Prednison kombiniert, mit denen Sie erreichen können höhere Leistung bei gleichem Sicherheitsniveau. Die Kombination mit Sulfasalazin ist nicht angegeben, da dies weder zu einer Erhöhung der Wirksamkeit von MT noch von Sulfasalazin führt. MT wird subkutan und intramuskulär aufgenommen. Obwohl es meistens oral eingenommen wird, bevorzugen viele den parenteralen Verabreichungsweg, da dies die pharmakologische Aktivität des Arzneimittels erhöht und das Spektrum der Nebenwirkungen abnimmt. Die Anwendung von MT beginnt normalerweise mit 7,5 mg / Woche, unabhängig vom Alter und dem Auftreten komorbider Erkrankungen. Die Dosis wird schrittweise um 2,5 oder 5 mg / Woche erhöht. Wenn die Entzündungsaktivität nicht verringert wird, wird die MT-Dosis auf 20-25 mg / Woche und bei einigen Patienten auf 30 mg / Woche erhöht. Die Verwendung höherer MT-Dosen (15-25 mg / Woche) ist mit einer höheren Wirksamkeit bei gleichwertiger Verträglichkeit verbunden. Der Zeitraum vom Beginn der Behandlung bis zum Auftreten einer positiven Wirkung beträgt normalerweise 4-6 Wochen.

Nebenwirkungen bei der Behandlung von MT treten bei jedem zweiten Patienten auf. Sie sind auf verschiedene Ursachen zurückzuführen und meistens mit einem Folsäuremangel (gastrointestinale Komplikationen), Manifestationen von Adenosin-abhängigen Reaktionen (Nodulez, Neurotoxizität) oder Reaktionen im Zusammenhang mit der Anhäufung von polyglutaminierten Metaboliten (Hepatotoxizität) verbunden. Mögliche idiosynkratische und allergische Komplikationen (Pneumonitis, Maculopapulose).

Faktoren, die die Häufigkeit und den Schweregrad der Nebenwirkungen von MT beeinflussen, umfassen eine hohe Einzeldosis, längere Exposition, Alter, Nierenversagen, gleichzeitige Verwendung anderer Antifolate (Mclnnesetal., 2009) sowie die Gesamtdosis, Verabreichungsweg, Art der Verabreichung des Arzneimittels, übertragen Krankheiten (Hepatitis, Hämozytopenie) und Begleiterkrankungen (Alkoholmissbrauch, Lungenschäden, Leber, Nieren). Im selben Plan die viszerale Pathologie der zugrundeliegenden Erkrankung (fibrosierende Alveolitis, Leberfibrose), der Funktionszustand der betroffenen Organe und Körpersysteme (hepatozelluläre Insuffizienz, Nierenfunktionsstörungen), Begleittherapie, individuelle Empfindlichkeit (Resorption, Idiosynkrasie, Alterswirkung) und die nosologische Form.

Komplikationen des oberen Gastrointestinaltrakts (Mukositis, erosive Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Darm-Dyspepsie, Melena, Ulzerationen der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts, hämorrhagische Enterokolitis) und eine Hyperfermentämie als Manifestation des Medikaments.. MT-induzierte Leberfibrose ist bei Patienten mit regelmäßiger Überwachung der Lebertoxizität selten. Die Leberbiopsie ist keine notwendige Studie zur Behandlung von MT. Eine solche Studie wird empfohlen, wenn sich während der Behandlung von MT und nach deren Beendigung eine hepatozelluläre Insuffizienz entwickelt.

Hypersensitive Pneumonitis ist eine seltene Komplikation und hängt nicht von der kumulativen Dosis, dem Alter oder der Art der Verabreichung des Arzneimittels ab. In der Hälfte der Fälle tritt es in den ersten 32 Behandlungswochen auf. Diese Komplikation wird von Atemnot und unproduktivem Husten begleitet. Seine klinischen Manifestationen können durch die Abschaffung des Medikaments und die Ernennung von GK beseitigt werden. Prädisponierende Faktoren für die Entwicklung einer Pneumonitis sind Alter und Diabetes. Ein Fortschreiten der Pneumonitis mit dem Ergebnis einer Lungenfibrose wird normalerweise nicht beobachtet.

Hämatologische Komplikationen (Leukopenie, Thrombozytopenie, megaloblastische Anämie, Panzytopenie) treten bei 3% der mit MT behandelten Patienten auf. Das Medikament ist potenziell teratogen, daher sollte während der Einnahme eine Kontrazeption durchgeführt werden. Weniger häufig sind neuroendokrine Reaktionen (Kopfschmerzen, Lethargie, Fieber, Dysmenorrhoe, Hitzewallungen, Oligospermie), der Zusatz einer sekundären (bakteriellen, viralen, Pilz-, Protozoen-) Infektion, allergische Reaktionen (Hautjucken, makulopapulöser Ausschlag) sowie akuter Haarausfall Nierenversagen, Azotämie, schwere Hämaturie und wiederholte Nasenblutungen mit normalen Thrombozytenzahlen.

Um das Risiko für die Entwicklung unerwünschter Ereignisse bei der Behandlung von MT zu verringern, wird eine sorgfältige Überwachung, parenterale Verabreichung und Folsäure empfohlen. Die Verwendung von MT mit Folsäure kann das Risiko für die Entwicklung und den Schweregrad von gastrointestinalen, hämatologischen Nebenwirkungen verringern sowie die Entwicklung von Mukositis oder einen Anstieg der Aminotransferasen verhindern. Folsäure wird normalerweise an Tagen, die frei von MT sind, für 1-3 μg / Tag verschrieben. Es verringert die Aktivität von MT, aber diese Wirkung scheint unbedeutend zu sein und beeinflusst im Wesentlichen die Wirksamkeit des Hauptarzneimittels nicht. Folinsäure (Leucovorin) hilft auch, Folsäure zu reduzieren und ist aktiver als Folsäure. Es ist angezeigt bei Patienten mit akut entwickelter und ausgeprägter MT-Toxizität.

Bei der Behandlung von MT entwickelt sich wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln ein Symptomkomplex einer zytotoxischen Erkrankung. Seine Hauptmanifestationen sind orales Syndrom, Myelosuppression, Hepatitis, nekrotische Enteropathie, Epilation. Orales Syndrom manifestiert sich durch Schwellung der Mundschleimhaut, geringfügige Hyperkeratose, ulzerative Stomatitis. Bei einer Myelosuppression sollte Leukopenie diagnostiziert werden.

Aufgenommen am: 2015-08-14; Ansichten: 351; BESTELLSCHRIFTARBEIT

A. Wirkungsmechanismus von Methotrexat.

Methotrexat hemmt aus Säuger- und Bakterienzellen isolierte DHFR,

obwohl es normalerweise nicht in Bakterienzellen eindringt [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Die Wirkung von Methotrexat ist hochspezifisch: Es bewirkt eine 50% ige Hemmung der DHFR bei einer Konzentration von 10-9 M, bei der es kein anderes Enzym beeinflusst.

Dihydrofolat-Reduktasen verschiedener Typen können die Rückgewinnung von Folat und Dihydrofolat katalysieren, obwohl Dihydrofolat mit Wirbeltierenzymen 4-10 mal schneller reagiert als Folat. Die Rückgewinnungsrate durch bakterielle Enzyme ist sehr gering [Blakley, 1969].

Die Röntgenanalyse der mit Methotrexat kristallisierten Dihydrofolat-Reduktase (DGFR) ermöglichte ein tieferes Verständnis des Wirkungsmechanismus dieses Inhibitors und verdeutlichte die Wechselwirkung des Arzneimittels mit dem Rezeptor [Matthews et al., 1977], später Bolin et al. (1982) verwendeten das Instrument mit einer Auflösung von bis zu 0,17 nm. Das Diagramm des Enzyms DHFR, seines Coenzyms (NADPH) und Methotrexat ist in Abb. 1 dargestellt. 9.4. Das abgebildete Enzym wurde aus den Bakterien Lactobacillus casei erhalten und die gleichen Autoren berichteten über DHFR (kristallisiert mit Methotrexat), das aus E. coli-Bakterien extrahiert wurde. Es gelang ihnen jedoch nicht, Methotrexat zusammen mit DHFR zu kristallisieren, das aus dem Körper eines Wirbeltiers gewonnen wurde.

Methotrexat bindet wie folgt an das aus L. casei erhaltene Enzym. Das Asp-26-Anion des Enzyms ist an das Amidiniumkation gebunden, das aus den Atomen N-1 und 2-NH gebildet wird₂ Arzneistoff (pK-Werte_a in Spalte N-1 Tabelle angegeben. 9.3). Die an das C-4-Atom des Wirkstoffs gebundenen Aminogruppen bilden mit den Carbonylgruppen Leu-4 und Ala-97 eine Wasserstoffbrücke. Die a-Darboxylgruppe des Glutamin-Enzyms Methotrexat bildet eine ionische Bindung mit der Hauptseitenkette von Arg-57. Der Pteridinring dringt in die durch Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A und A1a-97 begrenzte Kavität ein.

Das para-Aminobenzoylfragment befindet sich im benachbarten Hohlraum, umgeben von den lipophilen Seitenketten Leu-27 und Phe-ZO einerseits und Phe-49, Pro-50 und Leu-54 andererseits.

Das Coenzym-NADPH-Molekül ist vollständig verlängert; der Nicotinimidteil befindet sich gegenüber dem Pteridinring 38

Abb. 9.4. Stereogramm der Pteridin-Bindungsstelle der Dngvdrofolatr-Duktase L. casei. Der Inhibitor Methotrexat ist in fetten Linien markiert, das Protein ist leicht, das NADP-Molekül (nur ein Teil davon ist gezeigt) ist gepunktet; Kohlenstoffatome sind als kleine und Sauerstoffatome als große helle Kreise dargestellt, Stickstoffatome als schwarze Kreise. Die eingekreisten Zahlen sind die gebundenen Wassermoleküle [Bolin et al., 1982].

in einer Position, die den Transfer des Hydridions vom Pyridinkreislauf zum Kohlenstoffatom in Position 6 des Pteridinrings erleichtert [Filman et al., 1982].

Das Diagramm für das aus E. coli-Bakterien erhaltene Enzym ist nahezu identisch mit dem in Abb. 1 gezeigten. 9.4 [Bolin et al., 1982].

Ein charakteristisches Merkmal von Methotrexat ist, dass die Pteridinenzyme des Antimetaboliten und des natürlichen Substrats, wenn es an das Enzym bindet, entgegengesetzt orientiert sind. Im Gegensatz zu Methotrexat (siehe oben) ist Dihydrofolat durch Folgendes gekennzeichnet [Bolin et al., 1982]: Das N-1-Atom ist nicht gebunden, 2-NH₂, Neben 0-4 ist es nur mit Wassermolekülen assoziiert, das N-3-Atom bildet mit Asp-26 eine Wasserstoffbrücke, das N-5-Atom ist nicht gebunden und das N-8-Atom ist durch Van-der-Waals-Kräfte an Leu-4 gebunden. Daher ist der Pteridin-Zyklus eines normalen Substrats im Gegensatz zu Methotrexat mit dem Enzym viel schwächer verbunden. Die Bindungen, die durch die para-Aminobenzoyl- und Glutamin-Einheit des Metaboliten und seines Antagonisten gebildet werden, sind identisch. Dies ist genau der Grund für den ungewöhnlich hohen Inhibierungsindex (1: 10 000) von Methotrexat im Vergleich zu Dihydrofolsäure.

Es wird angenommen, dass der Hauptgrund für die unterschiedlichen Orientierungen von Methotrexat und Substrat bei der Bindung mit dem Enzym in unterschiedlichen Positionen und Basizität des am meisten basischen Stickstoffatoms im Molekül liegt (siehe Tabelle. 9.3). Methotrexat ist dank seiner fast hundertmal stärkeren Base als Dihydrofolsäure

Tabelle 9.3. Die pKa-Werte von Folsäure und ihren Derivaten (Eingabe) wurden erhalten: A - unter Verwendung der Spektrophotometrie, B - unter Verwendung von mit 13 C angereicherten NMR-Proben am C-2-Atom [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

durch Ersetzen der cyclischen Amidgruppe (CO-4 / NH-3) durch eine Aminogruppe. Es ist anzumerken, dass das basischste Zentrum von Methotrexat die in Konjugation befindliche Amidingruppe N '= C 2 -NH 2 ist, während sich das basischste Zentrum im Dihydrofolsäuremolekül in einem anderen Zyklus des Pteridinkerns befindet und kein entgegengesetzt geladenes Zentrum berührt. Enzymmoleküle.

Das grundlegendste Zentrum des Moleküls Methotrexat hat einen pKa-Wert von 5,71, weshalb nur 2% davon als Kation bei pH 7,3 in Wasser vorhanden sind (Tabelle 17.1). Selbst wenn angenommen wird, dass das Methotrexat-Molekül nur eine Ion-Dipol-Bindung mit dem Asparaginsäuremolekül eingeht, würde dies ausreichen, um einen großen Wettbewerbsvorteil von Methotrexat im Vergleich zu Dihydrofolsäure bereitzustellen. Es ist jedoch zu erwarten, dass der in Wasser ermittelte pKa-Wert in der mit Lipiden ausgekleideten Kavität tatsächlich viel höher ist, was genau dem Pteridinring des Methotrexatmoleküls entspricht, jedoch nicht dem von Dihydrofolat. Diese Erhöhung der Basizität beruht auf einer Abnahme der Dielektrizitätskonstante und dem Fehlen konkurrierender Wassermoleküle. Die Annahme einer Erhöhung der Basizität des Methotrexatmoleküls bei Bindung an das Enzym wird auch durch NMR-Spektren bestätigt, die für Methotrexat, angereichert mit dem 13 C-Isotop (bis zu 90%) am C-2-Atom [Cocco et al., 1981], aufgenommen wurden. Es wurde festgestellt, dass das charakteristische Signal des C-2-Atoms in Kationen bis zu einem pH-Wert von 10 aufrechterhalten wird, während sich der Haupt-pKa von Folsäure (2,4) unter ähnlichen Bedingungen nicht ändert. Es ist nicht bekannt, was genau unter diesen Bedingungen mit Dihydrofolsäure geschieht, da seine unzureichend hohe Stabilität keine gültigen Schlussfolgerungen zulässt. (Alle Studien wurden an DHFR durchgeführt, das aus Streptococcus faecium erhalten wurde.)

Methotrexat

Handelsnamen:

Lizenzinformationen:

Kategorie der Sicherheit der Verwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft:

Rechtsstatus:

nur durch ärztliche Verordnung freigegeben.

Methode der Verwendung:

oral, intrathekal, intravenös, intramuskulär, subkutan.

Pharmakokinetische Daten:

Methotrexat ist formal als Ametopterin bekannt, ein Stoffwechselhemmer sowie Antifolat. 2) Wird bei der Behandlung von Krebs, Autoimmunkrankheiten und Eileiterschwangerschaft verwendet und wird auch bei medizinischen Abtreibungen eingeführt. Die Wirkung des Arzneimittels beruht auf der Hemmung des Folsäuremetabolismus. Methotrexat ersetzte das giftigere Aminopretin-Antifolat bereits in den 1950er Jahren. Das Medikament wurde von dem indischen Biochemiker Yellapragada Subbaroa synthetisiert und von einem amerikanischen Kinderarzt Sydney Farber bis zur klinischen Anwendung gebracht. Das Medikament ist in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation enthalten. 3)

Medizinische Verwendung

Chemotherapie

Methotrexat wurde ursprünglich für die Verwendung in der Chemotherapie entwickelt und wird bis heute sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet. Es ist wirksam bei der Behandlung bestimmter Krebsarten, einschließlich Brust-, Gehirn- und Halskrebs, Leukämie, Lymphom, Lungenkrebs, osteoblastischem Sarkom, Blasenkrebs, sowie bei der Behandlung von trophoblastischer Neoprasion.

Autoimmunkrankheiten

Methotrexat wird zur Behandlung bestimmter Autoimmunkrankheiten wie Arthritis, juveniler Dermatomyositis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Lupus, Sarkoidose, Morbus Crohn (gemäß jüngsten Übersichten wird Methotrexat selten für Morbus Crohn vorgeschrieben), Ekzem und verschiedenen Formen von Vaskulitis verwendet. Ursprünglich war Methotrexat zur Verwendung in der Chemotherapie (in großen Dosen) konzipiert, in niedrigen Dosen ist Methotrexat jedoch sicher und wird bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten gut vertragen. Aufgrund seiner hohen Wirksamkeit wird Methotrexat in kleinen Dosen häufig verwendet und ist das erste Medikament auf der Liste der Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis. Die Medikamenteneinnahme dauert 12 bis 52 Wochen, manchmal wird diese Periode jedoch aufgrund von einigen negativen Auswirkungen der Einnahme von Methotrexat um 16% reduziert. Obwohl kleine Dosen des Arzneimittels zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten verwendet werden, sind Nebenwirkungen wie Haarausfall, Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautpigmentierung sehr wahrscheinlich. 4) Bei richtiger Überwachung des Behandlungsverlaufs ist die Kombination von Methotrexat mit NSAIDs sicher. Laut vielen Studien und Umfragen hatten die meisten Menschen Methotrexat über einen längeren Zeitraum (bis zu einem Jahr) weniger Schmerzen, führten zu einem aktiveren Lebensstil, ihre Tumore und Gelenke wurden dünner und die Krankheit manifestierte sich viel weniger. Röntgenaufnahmen zeigten eine Abnahme der Krankheitsentwicklung, und in 30% der Fälle hörte die Erkrankung auf, vollständig fortzuschreiten. Menschen, die während der Behandlungszeit von rheumatoider Arthritis Methotrexat erhielten, waren weniger anfällig für Erkrankungen wie Herzinfarkt (Herzinfarkt) und Schlaganfall. Methotrexat wurde auch zur Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt.

Abtreibung

Methotrexat ist ein Abtreibungsmittel, das häufig zum Abbruch der Schwangerschaft im Frühstadium verwendet wird, in der Regel in Kombination mit Misoprostol. Wird auch zur Behandlung von Eileiterschwangerschaften verwendet, wenn der Eileiter nicht gebrochen ist. 5)

Osteoarthritis

Aufgrund der entzündungshemmenden Eigenschaften von Methotrexat wurde in jüngster Zeit mit der Behandlung von Osteoarthritis unter Verwendung dieses Arzneimittels geforscht. In einer randomisierten Studie wurden die Auswirkungen von Methotrexat auf Patienten mit symptomatischer Osteoarthritis des Knies analysiert, nämlich die Schmerzlinderung und die Verbesserung der Funktionsfähigkeit. Die andere Gruppe erhielt ein Placebo. Es wurde festgestellt, dass bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, die Schmerzen (gemäß der visuellen Analogskala) signifikant von 66,7 auf 40,5 (-26,2) nach 28 Wochen im Fall von Placebo von 66 reduziert wurden. 5 bis 51,7 (-14,8)). Im Verlauf dieser Studie wurden andere Verbesserungen gefunden - Funktion, Stärke der Gelenke und das Medikament wurde auch als Schmerzmittel eingesetzt.

Methotrexat: Gebrauchsanweisung

Methotrexat wird oral oder injiziert (intramuskulär, intravenös, intrathekal oder subkutan) eingenommen. Das Medikament wird wöchentlich eingenommen, nicht täglich, um die Toxizität zu reduzieren. Es wird empfohlen, regelmäßig einen vollständigen Blutbild-, Leber- und Kreatininspiegel durchzuführen. Kreatinin sollte mindestens alle zwei Monate gemessen werden.

Methotrexat: Nebenwirkungen

Die am häufigsten auftretenden negativen Auswirkungen sind: Hepatotoxizität (Leberschäden), ulzerative Stomatitis, niedrige Leukozytenzahl und als Folge Anfälligkeit für Infektionen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Schwindel, akute Lungenentzündung, selten Fibrose Lungen- und Nierenversagen. Methotrexat ist teratogen (für den Embryo schädlich) und daher für die Anwendung während der Schwangerschaft verboten (die Sicherheitskategorie des Arzneimittels in der Schwangerschaft ist X). Es wurde über die Reaktion des Zentralnervensystems auf das Medikament berichtet, insbesondere bei intrathekaler Verabreichung - Myelopathie und Leukoenzephalopathie. Negative Effekte treten auch auf der Haut auf, insbesondere wenn große Mengen des Arzneimittels eingenommen werden. 6) Es gibt noch einen weiteren unerklärlichen negativen Effekt der Einnahme von Methotrexat - neurologischer Schaden und Gedächtnisverlust. Neurotoxizität kann auftreten, wenn das Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwindet und Neuronen in der Großhirnrinde schädigt. Patienten mit Krebs, deren Behandlung Methotrexat einschließt, bezeichnen diesen Effekt als „chemischen Nebel“.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Penicillin kann die Ausscheidungsrate von Methotrexat reduzieren und dadurch die Toxizität erhöhen. Wenn nötig, verwenden Sie diese beiden Medikamente gleichzeitig, es wird empfohlen, die Überwachung des Körperzustands zu verbessern. Aminoglykoside, Neomycin und Paromomycin, reduzieren die Resorption von Methotrexat durch den Gastrointestinaltrakt. 7) Probenecid hemmt die Ausscheidung von Methotrexat, wodurch die Toxizität erhöht wird. Retinoide und Trimethoprim in Kontakt mit Methotrexat tragen zu einer Erhöhung der Hepatotoxizität bzw. der Hämatotoxizität bei. Andere Immunsuppressiva, wie Cyclosporin, können die Hämatologie von Methotrexat verschlimmern und zur Toxizität führen. NSAIDs wirken sich auch äußerst nachteilig auf Methotrexat aus. Die hämatologische Toxizität von Methotrexat mit Stickstoffoxiden nahm zu. 8) Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol und das Antikonvulsivum Valproat führen zu einer Erhöhung der Methotrexatkonzentration im Blutplasma, da sie Agenzien wie Cisplatin, Colestiramin und Dantrolen enthalten. Koffein kann die Wirkungen von Methotrexat bei rheumatoider Arthritis antagonisieren, indem es Rezeptoren für Adenosin antagonisiert.

Wirkmechanismen

Folsäure-Coenzym und das Krebsmedikament Methotrexat sind in ihrer Struktur sehr ähnlich. Infolgedessen ist Methotrexat ein kompetitiver Inhibitor vieler Folat-verwendender Enzyme. Methotrexat wirkt auf zwei verschiedene Arten auf Krebs und rheumatoide Arthritis. In Bezug auf Krebs hemmt Methotrexat die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), ein Enzym, das an der Synthese von Tetrahydrofolat beteiligt ist. 9) Die Nähe von Methotrexat zu DHFR ist hundertmal höher als die von Folat mit DHFR. DHFR katalysiert die Umwandlung von Dihydrofolat in aktives Tetrahydrofolat. Folsäure wird für die Neusynthese des für die DNA-Synthese erforderlichen Thymidinnucleosids benötigt. Folat ist für die Biosynthese auf Purin- und Pyrimidin-Basis erforderlich, wodurch die Synthese gehemmt wird. Methotrexat inhibiert die Synthese von DNA, PHA, Thymidylaten und Proteinen. Bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis ist die Hemmung von DHFR nicht der Hauptmechanismus. Darüber hinaus wirken eine Reihe anderer Faktoren, nämlich: Hemmung von Enzymen, die am Metabolismus von Purinen beteiligt sind, was zu einer Anhäufung von Adenosin führt; Hemmung der T-Zellaktivierung und Hemmung der Expression des T-Zell-Interzellularadhäsionsmoleküls; Hemmung der Methyltransferase-Aktivität, die zur (De) Aktivierung der Aktivität von Enzymen führt, die für die Funktion des Immunsystems relevant sind. 10) Ein anderer Mechanismus ist die Inhibierung der Bindung von Interleukin-1 beta an seinen Zelloberflächenrezeptor.

Geschichte von

1947 präsentierte ein Forscherteam unter der Leitung von Sydney Farber Aminopterin, ein chemisches Analogon der Folsäure, das von Yellapragad Subbarao entwickelt wurde, ein Medikament, das die Remission akuter lymphoblastischer Leukämie bei Kindern fördert. Die Entwicklung von Folsäureanaloga wird durch Spekulationen erhitzt, dass Folsäure Leukämie verschlechtert und dass, während der Folsäuregehalt in der Ernährung reduziert wird, der Zustand der Patienten verbessert werden kann; der Wirkmechanismus war damals noch unbekannt. Andere Folsäure-Analoga wurden ebenfalls entwickelt, und 1950 wurde Methotrexat (damals als Ametopterin bekannt) zur Behandlung von Leukämie vorgeschlagen. Tierstudien, deren Ergebnisse 1956 veröffentlicht wurden, zeigten, dass der therapeutische Index von Methotrexan höher war als der von Aminopterin, was zur Beendigung der Aminopterin-Freisetzung führte, die durch Methotrexat ersetzt wurde. Im Jahr 1051 demonstrierte Jane Wright die Verwendung von Methotrexat bei soliden Tumoren, wobei der Effekt die Remission von Brustkrebs war. 11) Die Wright-Gruppe war die erste, die die Wirkung des Medikaments auf solide Tumore zeigte, die sich radikal von der Leukämie, einem Knochenmarkkrebs, unterschieden. Ming Chiu Lee zeigte 1956 eine vollständige Remission von Choriokarzinom und Chorioadenom bei Frauen, und 1960 erreichte Wright die Remission von Pilzmykosen.

Methotrexat

Wirkmechanismus

Die Antitumor-Zytostatika der Gruppe der Antimetaboliten hemmen die Dihydrofolat-Reduktase, die an der Reduktion von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure beteiligt ist (Träger von Kohlenstofffragmenten, die für die Synthese von Purinnucleotiden und deren Derivaten notwendig sind). Hemmt die Synthese, DNA-Reparatur und Zellmitose.

Darüber hinaus wird Methotrexat in der Zelle einer Polyglutamylierung mit Metaboliten unterzogen, die für die Umsetzung der biologischen Aktivität von Methotrexat wichtig sind. Diese Metaboliten (im Gegensatz zu nativem nativen Methotrexat) haben nicht nur eine inhibierende Wirkung auf DHF, sondern auch auf distalfolatabhängige Enzyme, einschließlich Thymidylat-Synthetase, 5-Aminoimidazol-4-carboxamidorid-Nukleotid (AICAR) -Transamylase. Es wird angenommen, dass wir damit die therapeutische Wirksamkeit von niedrigen Methotrexat-Dosen erklären können, die nicht ausreichen, um die DHF-Aktivität vollständig zu unterdrücken. Die Hemmung von DHF, die zu einer Abnahme der DNA-Synthese führt, wird hauptsächlich bei der Verabreichung ultrahoher Dosen (> 1000 mg / m2) beobachtet. Sie bildet die Grundlage für die antiproliferative Wirkung von Arzneimitteln, die bei der Behandlung von Krebspatienten wichtig ist.

Bei der Anwendung niedriger Methotrexat-Dosen ist die Hemmung von DHF wahrscheinlich weniger wichtig, und seine klinische Wirksamkeit hängt mit der Wirkung seiner Glutaminderivate zusammen. Da der Methotrexat-Metabolismus innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen ist, befindet sich der größte Teil der einmal wöchentlich eingenommenen MT in Form von polyglutaminierten Derivaten in den Zellen. Letztere sind besonders wirksam gegen die Inhibierung von Thymidylatsynthetase und insbesondere von AICAR, deren Ribosidkomponente die Fähigkeit besitzt, C-Adenosinmonophosphat-Deaminase und S-Adenosylhomocysteinhydrolase zu inhibieren. Die durch Methotrexat induzierte intrazelluläre Anhäufung von AICAR führt zur Freisetzung von Adenosin, das wiederum eine entzündungshemmende Wirkung zeigt. Dies ermöglicht die Behandlung von Methotrexat (zumindest bei Verwendung in niedrigen Dosen) nicht als antiproliferatives (immunsuppressives) Mittel, sondern als entzündungshemmendes Medikament.

Ein weiterer Wirkmechanismus von Methotrexat hängt mit dem Einfluss auf die Synthese von Polyaminen zusammen, nämlich der Unterdrückung der intrazellulären Regeneration von Methionin aus Homocystein, die an zellvermittelten Immunreaktionen beteiligt sind.

Pharmakokinetik

Die orale Resorption ist dosisabhängig: 30 mg / m2 werden bei Einnahme gut aufgenommen, bei einer durchschnittlichen Bioverfügbarkeit von 50%. Die Aufnahme wird reduziert, wenn Dosen von mehr als 80 mg / m2 eingenommen werden (möglicherweise aufgrund von Sättigung).

Bei Kindern mit Leukämie liegt die Resorption zwischen 23 und 95%. Cmax beträgt bei oraler Verabreichung 1–2 Stunden und bei intramuskulärer Verabreichung 30–60 Minuten. Lebensmittel verlangsamen die Absorption und reduzieren die Cmax. In Verbindung mit Plasmaproteinen um etwa 50%. Das Verteilungsvolumen - 0,18 l / kg.

Bei therapeutischen Dosen durchdringt es ungeachtet des Verabreichungsweges praktisch nicht die BBB (nach intrathekaler Verabreichung werden hohe Konzentrationen in der Liquor cerebrospinalis erreicht). Dringt in die Muttermilch ein

Nach der oralen Verabreichung wird es durch die Darmflora, den Hauptteil, in der Leber (unabhängig vom Verabreichungsweg) unter Bildung einer pharmakologisch aktiven Polyglutaminform, die die Dihydrofolatreduktase und die Thymidinsynthese hemmt, teilweise metabolisiert.

T1 / 2 beträgt bei Patienten, die in der Anfangsphase weniger als 30 mg / m2 Arzneimittel erhalten, 2 bis 4 Stunden, in den letzten 3 bis 10 Stunden bei kleinen Dosen und 8 bis 15 Stunden. Bei chronischem Nierenversagen können beide Phasen der Medikamentenausscheidung signifikant verlängert werden.

Es wird hauptsächlich in unveränderter Form durch die Nieren durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden (bei intravenöser Verabreichung werden 80–90% innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden), bis zu 10% werden in die Galle ausgeschieden (mit nachfolgender Resorption im Darm). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, schwerem Aszites oder Transudat wird die Ausscheidung deutlich verlangsamt. Wenn es wieder eingeführt wird, reichert es sich als Metaboliten in den Geweben an und wird nach einer Einzeldosis des Arzneimittels 7 Tage oder länger intrazellulär nachgewiesen.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis reichert sich Methotrexat intensiv im Synovialgewebe an, was einer der Hauptgründe für seine hohe Wirksamkeit bei dieser speziellen Erkrankung ist. Methotrexat hat in vitro und in vivo keine signifikante toxische Wirkung auf Gelenkknorpelzellen.

Hinweise

Gegenanzeigen

Vorsichtsmaßnahmen

Methotrexat ist ein Zytostatikum, daher muss beim Umgang mit ihm Vorsicht geboten werden.

Während der Behandlung sollte
■ Zur rechtzeitigen Erkennung von Vergiftungssymptomen überwachen Sie den Zustand des peripheren Blutes (Anzahl der Leukozyten und Blutplättchen: zuerst jeden zweiten Tag, dann alle 3-5 Tage im ersten Monat, dann einmal alle 7-10 Tage, während der Remission - einmal alle 1-2 Wochen.) ), Lebertransaminase-Aktivität, Nierenfunktion, periodische Durchleuchtung der Brustorgane;
■ Überwachung des Zustands der Hämatopoese im Knochenmark (vor der Behandlung, 1 Mal während des Behandlungszeitraums und am Ende des Kurses);
■ Bei Auftreten von Durchfall und ulzerativer Stomatitis die Therapie mit Methotrexat wegen des hohen Risikos von hämorrhagischer Enteritis und Perforation der Darmwand abbrechen (Tod des Patienten ist möglich);
■ Verweigerung einer längeren Sonnenbestrahlung oder eines Missbrauchs der UV-Lampe (Photoempfindlichkeitsreaktion ist möglich);
■ Verwenden Sie zuverlässige Verhütungsmittel (Konzeption sollte vermieden werden, wenn einer der Partner Methotrexat einnimmt, Männer - 3 Monate nach der Behandlung, Frauen - mindestens ein Eisprungzyklus);
■ lehnen Sie die Impfung ab (wenn nicht von einem Arzt genehmigt) im Bereich von 3 Monaten bis 1 Jahr nach der Einnahme des Arzneimittels; andere Familienmitglieder des Patienten, die mit ihm zusammenleben - von der Immunisierung mit dem oralen Polioimpfstoff (vermeiden Sie den Kontakt mit Personen, die den Polioimpfstoff erhalten haben, oder tragen Sie eine Schutzmaske, die Nase und Mund abdeckt);
■ berücksichtigen, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörung T1 / 2-Methotrexat erhöht ist und daher eine Dosisreduktion erforderlich ist;
■ berücksichtigen, dass Methotrexat möglicherweise zu Symptomen akuter oder chronischer Hepatotoxizität (einschließlich Fibrose und Leberzirrhose) führen kann. Chronische Hepatotoxizität entwickelt sich in der Regel nach längerer Anwendung von Methotrexat (in der Regel zwei oder mehr Jahre) oder es wird eine kumulative Gesamtdosis von mindestens 1,5 g erreicht (ein ungünstiger Ausgang ist möglich). Die hepatotoxische Wirkung kann auch auf die belastete Begleitgeschichte (Alkoholismus, Adipositas, Diabetes mellitus) und das Alter zurückzuführen sein.

Vorsicht ist vorgeschrieben:
■ im dehydrierten Zustand;
■ mit Verstopfung des Gastrointestinaltrakts, Magengeschwüren, Colitis ulcerosa;
■ mit Gicht oder Nierensteinen (Uraten) in der Geschichte;
■ mit vorheriger Bestrahlung oder Chemotherapie
■ mit allgemeiner Schwäche;
■ bei mäßigem Leber- und Nierenversagen;
■ für Aszites, Pleuritis;
■ mit mäßiger Unterdrückung der Knochenmarkhämatopoese;
■ Lungenkrankheiten;
■ ältere Menschen;
■ Personen, die Alkohol konsumieren;
■ mit Diabetes;
■ bei Übergewicht;
■ gegen gerinnungshemmende therapie.

Wechselwirkungen

Nebenwirkungen

Dosierung und Verabreichung

Überdosis

Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Melena, Nierenversagen.

Behandlung: Die möglichst schnelle Einführung von Leukovorin in einer Dosis von 10 mg / m2 oral oder parenteral, dann 10 mg / m2 alle 6 Stunden für 72 Stunden.

Synonyme

Methotrexat, Zexat, Methotrexat-LENS, Methotrexat-Ebeve, Methotrexat zur Injektion, Methotrexat zur Injektion 0,005 g, Methotrexat Lahema, Methotrexat-Natrium, Methotrexat-Filmtabletten 0,0025 g, Trixil.