Erbliche Bindegewebserkrankung;

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Erbkrankheiten des Bindegewebes (Bindegewebsdysplasie - DST) - eine Gruppe nosologischer Formen, die strukturelle Protein- und Enzymsystemstörungen kombinieren, die mit der Synthese und dem Stoffwechsel von Kollagen zusammenhängen. Diese Krankheiten sind durch eine hohe Häufigkeit in der pädiatrischen Praxis, Polyorganismus von Läsionen, ausgeprägten klinischen Polymorphismus, Schwierigkeit der Diagnose und Behandlung gekennzeichnet. Der Begriff "Dysplasie" bedeutet eine Verletzung der Bildung von Organen und Geweben in embryonalen und postnatalen Perioden.

Alle erblichen oder angeborenen Erkrankungen des Bindegewebes lassen sich in differenzierte Bindegewebsdysplasie mit einer bestimmten Vererbungstypen und ein abgegrenztes manifestes klinisches Bild (Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, unvollständige Osteogenese, Arten von Chondrodysplasien) und undifferenzierte Bindegewebsdysplasien (NDST) unterteilen viele Syndrome ohne klare Symptome.

Während die Populationshäufigkeit monogener Bindegewebedefekte relativ gering ist, sind NDST extrem häufig, sie können nicht nur genetisch bestimmt werden, sondern entwickeln sich auch aufgrund verschiedener Umwelteinflüsse. Neben den schweren, klinisch signifikanten gibt es gutartige Formen. Die zellulären Elemente des Bindegewebes sind Fibroblasten und ihre Varietäten (Osteoblasten, Chondrozyten, Odontoblasten, Keratoblasten), Makrophagen (Histiozyten) und Mastzellen (Labrozyten). Die extrazelluläre Matrix besteht aus 3 Fasertypen: Kollagen, Retikular und Elastik. Das Bindegewebe erfüllt fünf Funktionen: biomechanische (Stützrahmen), trophische (metabolische), Barriere (schützende), plastische (reparative) und morphogenetische (strukturelle) Bildung.

Da Bindegewebe etwa 50% des Körpergewichts ausmacht und in allen Organen und Systemen vorhanden ist, ist DST häufiger, seltener lokal, wobei die Organe und Systeme überwiegend geschädigt werden. Bei Erbkrankheiten des Bindegewebes, die durch einen Defekt in verschiedenen Genen hervorgerufen werden, wird ein ähnliches Krankheitsbild festgestellt.

strukturelle Veränderungen durch den Verlust von Glykosaminoglykanen und Oxy-Prolin führen dazu, dass das Gewebe an Festigkeit und Elastizität verliert. Phänotypische und Organmanifestationen hängen davon ab, welches Gewebe stärker betroffen ist - dicht oder bröckelig. Genetisch bestimmte Merkmale (möglicherweise durch ein einzelnes Gen gesteuert) werden Phene genannt. Alle klinischen Anzeichen von DST können in drei Gruppen eingeteilt werden, abhängig von der primären Organinsertion in der Embryogenese: Meso-, Ekto- und endodermale Anomalien. Mesodermale Anomalien (Schädigung des dicht gebildeten Bindegewebes) äußern sich in Veränderungen des Skeletts und umfassen asthenische Konstitution, Dolichostenose, Spinnentaktikus, Deformität des Brustkorbs, der Wirbelsäule und des Schädels, flache Füße, gotischen Gaumen, Hypermobilität der Gelenke. Variationen der Haut (Ausdünnung, Hyperelastizität), Muskel- und Fetthypoplasie, Pathologie der Sehorgane, Nerven- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herzfehler, Prolaps, Vergrößerung des Durchmessers großer Gefäße) und Atemwege, Nieren sind für Varianten mit einer Primärläsion von losem Gewebe charakteristisch. Bindegewebsstörungen begleiten viele chromosomale und monogene Erkrankungen (Down-Syndrom, Aarskog-Scott-Syndrom, Mucopolysaccharidosen usw.).

DST ist eine Anomalie der Gewebestruktur, die sich in einer Abnahme des Gehalts bestimmter Kollagentypen oder einer Verletzung ihres Verhältnisses äußert, was zu einer Abnahme der Festigkeit des Bindegewebes vieler Organe und Systeme führt. Dehnung (Insertion), Verkürzung (Deletion) der Kollagenkette und verschiedene Punktmutationen verursachen eine beeinträchtigte Vernetzung im Kollagenmolekül, eine Abnahme seiner thermischen Stabilität, eine langsamere Bildung, eine Änderung der posttranslationalen Modifikationen und eine Erhöhung des intrazellulären Abbaus.

Erbkrankheiten des Bindegewebes (Bindegewebsdysplasie)

Das Bindegewebe im Körper erfüllt eine Vielzahl von Funktionen - das Unterstützen, Bilden, Austauschen und Regulieren der Immunantwort - und ist Teil fast aller Organe und Systeme. Erbkrankheiten der Struktur und Funktion des Bindegewebes manifestieren sich daher selten als isolierte Störung. Ursache für solche Störungen sind in den meisten Fällen Mutationen der Gene, die für die Strukturproteine des Bindegewebes (Collagene, Elastine, Tenascine, Fibrilline) oder ihrer Regulatoren kodieren. Ein struktureller oder funktioneller Mangel dieser Proteine kann zu einer beeinträchtigten Synthese, Struktur, elastischen Eigenschaften, Aktualisierungsrate und anderen Eigenschaften des Bindegewebes führen.

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Symptome, die bei Erbkrankheiten des Bindegewebes auftreten

Der Schweregrad der Symptome in der DST ist sehr unterschiedlich und reicht von minimal ausgeprägter erhöhter Elastizität der Haut und Hypermobilität der Gelenke bis hin zu schweren Erkrankungen, die das Leben ernsthaft gefährden können. Patienten mit diesen Erkrankungen werden seit langem bei Ärzten verschiedener Fachrichtungen beobachtet, aber weit davon entfernt, immer Erkrankungen der DST-Gruppe rechtzeitig diagnostiziert zu werden. Die Vielfalt und Dauer der Störungen reduziert die Lebensqualität der Patienten erheblich. Durch die Festlegung der richtigen Diagnose für Patienten mit DST können Sie ein umfassendes Programm zur Behandlung, Rehabilitation und Prävention bestimmter Komplikationen entwickeln.

Warum brauchen Sie eine genetische Beratung?

Es ist wichtig zu bedenken, dass eine medizinische genetische Beratung für Familien empfohlen wird, in denen DST vorliegt oder aufgetreten ist.

Die Kombination von Erscheinungsmerkmalen und verschiedenen chronischen Erkrankungen kann Manifestationen eines einzelnen pathologischen Prozesses sein. Ein Genetiker kann das Vorhandensein einer Erbkrankheit feststellen, die Art der Vererbung bestimmen und das Risiko für Nachkommen bewerten.
Für Patienten mit Erkrankungen aus der Gruppe der Bindegewebsdysplasien kann ein individuelles Programm zur dynamischen Beobachtung, Rehabilitation und Prävention möglicher Komplikationen unter Berücksichtigung der klinischen Merkmale und der Familiengeschichte entwickelt werden.

Die häufigsten Erkrankungen aus der Gruppe der Erbkrankheiten des Bindegewebes:

Marfan-Syndrom
MASS-Phänotyp
Ehlers-Danlos-Syndrom
Stickler-Syndrom
Lewis-Dietz-Syndrom (Loeys-Dietz)
Beals-Syndrom (kongenitale Kontraktur, Arachnodaktylie)
Familienaneurysma der Aorta oder der großen Arterien
Familiäre pathologische Kräuselung der Arterien
Unvollständige Osteogenese
Alport-Syndrom
Chondrodystrophie
Elastisches Pseudoxantom (Pseudoxanthoma elasticum)
Syndrom der gutartigen Gelenkhypermobilität

Erbliche Bindegewebserkrankung

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Erbliche Bindegewebskrankheiten gehören zu den häufigsten genetischen Syndromen. Dazu gehören am häufigsten Osteogenesis Imperfecta, Ehlers-Danlos und Marfan-Syndrome.

Die Klassifizierung dieser Syndrome basiert normalerweise auf den Ergebnissen von McKusick, der die Anzeichen, Symptome und morphologischen Veränderungen bei einer großen Anzahl von Patienten analysierte. Die Klassifizierung wird jedoch durch die Heterogenität dieser Syndrome erschwert. Bei Patienten, die Mitglieder einiger Familien sind, gibt es beispielsweise ein oder mehrere Kardinalzeichen. In anderen Familien werden Patienten mit zwei oder drei verschiedenen Syndromen identifiziert. Die Heterogenität kann auch bei Mitgliedern derselben Familie gefunden werden. Beispielsweise wird bei einigen Patienten in der Familie die für das Ehlers-Danlos-Syndrom charakteristische Luxation der Gelenke bestimmt, bei anderen die für die unvollständige Osteogenese typische Zerbrechlichkeit der Knochen und bei dem dritten mit dem gleichen Gendefekt fehlen die Symptome vollständig. Aufgrund dieser Schwierigkeiten muss die auf klinischen Daten beruhende Klassifizierung letztendlich durch eine Klassifizierung auf der Grundlage der Ergebnisse der Analyse molekularer Defekte in einzelnen Genen ersetzt werden.

Organisation und chemische Zusammensetzung des Bindegewebes. Bindegewebe (oder Gewebe) hat eine eher vage Definition: extrazelluläre Komponenten, die als Unterstützung dienen und Zellen, Organe und Gewebe verbinden. Bindegewebe umfasst hauptsächlich Knochen, Haut, Sehnen, Bänder und Knorpel. Dazu gehören solche Blutgefäße und Synovialräume und Flüssigkeiten. Tatsächlich ist Bindegewebe in Form von Membranen und Partitionen Bestandteil aller Organe und Gewebe.

Bindegewebe enthält große Mengen an Flüssigkeit in Form von Blutfiltrat, das fast die Hälfte des körpereigenen Albumin enthält. Die meisten Bindegewebe sind mit Fibrillen gefüllt oder umgeben, oder Kollagenfasern enthalten Proteoglykane.

Die Unterschiede im Bindegewebe sind zum Teil auf die geringfügigen Unterschiede in der Größe und Orientierung der Kollagenfibrillen zurückzuführen. In den Sehnen werden sie in dicken parallelen Büscheln gesammelt, in der Haut sind weniger Ordnung. In den Knochen sind die Fibrillen streng um die Haversschen Kanäle herum angeordnet, die Starrheit dieser Architektur wird durch Hydroxylapatit gegeben. Das Hauptkollagen von Sehnen, Haut und Knochen (Kollagen Typ I) besteht aus zwei Polypeptidketten, Produkten verschiedener Strukturgene. Die Unterschiede zwischen den aufgelisteten Geweben hängen weitgehend mit der unterschiedlichen Expression der Strukturgene von Typ I-Kollagen zusammen, d. H. Den unterschiedlichen Mengen an synthetisiertem Kollagen, der Dicke und Länge der gebildeten Fibrillen und ihrer Position.

Einige Unterschiede zwischen den Bindegeweben sind auf das Vorhandensein von Gewebe- oder Organspezifischen Genprodukten zurückzuführen. Die Knochen enthalten Proteine, die eine wichtige Rolle bei der Mineralisierung von Kollagen, der Aorta - Elastin und dem zugehörigen mikrofibrillären Protein, verschiedenen Arten von Kollagen und anderen Komponenten spielen. Die Basalmembran, die unter allen Epithel- und Endothelzellen liegt, enthält Kollagen Typ IV und andere gewebespezifische Makromoleküle, während Haut und einige andere Bindegewebe geringe Mengen spezieller Kollagentypen enthalten.

Proteoglycan-Strukturen sind nicht gut verstanden. Etwa fünf Proteinkerne wurden etabliert, und ein oder mehrere Mucopolysaccharide sind an jeden gebunden. Zu den Hauptmucopolysacchariden der Haut und der Sehnen gehören Dermatansulfat und Chondroitin-4-sulfat, Aorta-Chondroitin-4-sulfat und Dermatansulfat, Knorpel-Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat und Keratansulfat. Die Basalmembran enthält Heparansulfat.

Biosynthese von Bindegewebe. Die Synthese von Bindegewebe besteht aus der Selbstorganisation molekularer Untereinheiten mit genauen Abmessungen, Form und Oberflächeneigenschaften. Das Kollagenmolekül ist ein langer dünner Stab, der aus drei α-Polypeptidketten besteht, die zu einer starren, seilartigen Struktur verdreht sind. Jede a-Kette besteht aus einfachen, sich wiederholenden Aminosäuresequenzen, in denen jeder dritte Rest durch Glycin (Gly) dargestellt wird. Da jede a-Kette etwa 1000 Aminosäurereste enthält, kann ihre Aminosäuresequenz als (-Gly-X-Y-) zzz bezeichnet werden, wobei X und Y beliebige Aminosäuren außer Glycin sind. Die Tatsache, dass jeder dritte Rest Glycin (die kleinste Aminosäure) ist, ist sehr wichtig, da er in den sterisch begrenzten Raum eintreten muss, in dem alle drei Stränge der Tripelhelix zusammenlaufen. Zwei a-Ketten im Typ I-Kollagen sind gleich und werden als 1 (1) bezeichnet. Die dritte hat eine etwas andere Aminosäuresequenz und wird als 2 (1) bezeichnet. Einige Kollagentypen bestehen aus drei identischen a-Ketten. Die Teile der a-Ketten, in denen anstelle von X Prolin oder anstelle von Y-Hydroxyprolin steht, versteifen das gesamte Kollagenmolekül und halten es in Form einer Dreifachhelix. Hydrophobe und geladene Aminosäuren in den Positionen X und Y haben die Form von Clustern auf der Oberfläche des Moleküls und bestimmen die Art und Weise, in der ein Kollagenmolekül spontan an andere bindet, wobei zylindrische Formen gebildet werden, die für jede Kollagenfibrille charakteristisch sind.

Wenn die Struktur und Funktion eines Kollagenmoleküls relativ einfach ist, ist seine Synthese sehr komplex. Das Protein wird in Form eines Vorläufers (Procollagen) synthetisiert, dessen Masse etwa das 1,5-fache der Masse des Kollagenmoleküls beträgt. Dieser Unterschied ist auf das Vorhandensein zusätzlicher Aminosäuresequenzen im Prokollagen sowohl am N - als auch am C-Terminus zurückzuführen. Für die Bildung von Kollagenfilamenten ist die Wirkung einer spezifischen N-Proteinase, die N-terminale Propeptide spaltet, und einer spezifischen C-Proteinase, die C-terminale Propeptide spaltet, notwendig. Wenn die pro-a-Ketten von Kollagen auf den Ribosomen zusammengebaut werden, dringen diese Ketten in die Zisternen des rauen endoplasmatischen Retikulums ein. Die hydrophoben "Signalpeptide" an den N-Termini werden abgespalten und eine Reihe weiterer posttranslationaler Reaktionen beginnt. Die Reste von Prolin in Position Y unter der Wirkung spezifischer Hydroxylase, die Ascorbinsäure erfordern, werden in Hydroxyprolin umgewandelt. Eine andere Hydroxylase in Gegenwart von Ascorbinsäure hydroxyliert ebenfalls Lysinreste an Position Y. Der Bedarf an Ascorbinsäure für die Wirkung beider Hydroxylasen erklärt wahrscheinlich, warum Wunden nicht mit Skorbut heilen. Viele Hydroxylysinreste unterliegen einer weiteren Modifikation, der Glykosylierung von Galactose oder Galactose und Glucose. Ein großes, mannosereiches Oligosaccharid verbindet die C-terminalen Propeptide jeder Kette. C-terminale Propeptide nähern sich an, und zwischen ihnen bilden sich Disulfidbindungen. Wenn jede Pro-α-Kette ungefähr 100 Hydroprolinreste enthält, faltet sich das Protein spontan und erhält die Tripelhelix-Konformation. Gelockt wird das Protein durch die Wirkung von N- und C-Proteinasen in Kollagen umgewandelt.

Die durch Selbstorganisation eines Kollagenmoleküls gebildeten Fibrillen haben eine hohe Zugfestigkeit, und diese Festigkeit wird durch Kreuzreaktionen unter Bildung kovalenter Bindungen zwischen den a-Ketten benachbarter Moleküle weiter erhöht. Die erste Stufe der Vernetzung ist die Oxidation von Aminogruppen durch das Enzym Lysinoxidase in den Lysin- und Hydroxylysinresten unter Bildung von Aldehyden; Letztere bilden dann starke kovalente Bindungen miteinander.

Kollagenfibrillen und -fasern sind in allen Geweben außer dem Knochengewebe fast die gesamte Lebensdauer stabil und zersetzen sich nur beim Fasten oder Abnehmen der Gewebe. Fibroblasten, Synovialzellen und andere Zellen sind jedoch in der Lage, Kollagenasen zu erzeugen, die das Kollagenmolekül an einem Punkt von etwa 3/4 der Länge des Moleküls vom N-Terminus abspalten und somit die weitere Zerstörung von Kollagenfibrillen und -fasern durch andere Proteinasen auslösen. In den Knochen kommt es jedoch kontinuierlich zu einer Zerstörung und Resynthese von Kollagenfibrillen, was eine notwendige Bedingung für die Knochenumbildung ist. Somit erfordert der Zusammenbau und die Konservierung von Kollagenfibrillen in Geweben die koordinierte Expression einer Anzahl von Genen, deren Produkte für die posttranslationale Bildung dieser Fibrillen notwendig sind oder am Stoffwechsel von Kollagen beteiligt sind.

Der Aufbau von Typ I-Kollagenfibrillen ist ähnlich dem Aufbau von Typ II-Kollagenfibrillen im Knorpel und Typ III-Kollagen in der Aorta und Haut. Bei der Bildung von nicht fibrillären Kollagenen, wie z. B. Typ IV in den Basalmembranen, findet keine Aufspaltung von globulären Domänen an den Enden der Moleküle statt. Diese Domänen sind an der Selbstorganisation von Monomeren in dichten Netzwerken beteiligt. Elastinfasern werden auf dieselbe Weise verpackt. Das Elastinmonomer ist jedoch eine einzelne Polypeptidkette ohne klare dreidimensionale Struktur mit sich selbst bildenden amorphen elastischen Fasern.

Die Synthese von Proteoglycanen ist der Synthese von Kollagen insofern ähnlich, als sie mit dem Aufbau einer Polypeptidkette beginnt, die als Proteinkern bezeichnet wird. In Zisternen des rauen endoplasmatischen Retikulums wird der Proteinkern modifiziert, indem Reste von Zuckern und Sulfat angefügt werden, die große Mucopolysaccharid-Seitenketten bilden. Nach der Sekretion in den extrazellulären Raum bindet der Proteinkern mit seinen Mucopolysaccharidseitenketten an das Bindungsprotein und dann an die langkettige Hyaluronsäure, wobei ein reifes Proteoglycan mit einem relativen Molekulargewicht von mehreren Millionen entsteht.

Die Konstruktion des Knochens folgt den gleichen Prinzipien wie der Zusammenbau anderer Bindegewebe. Die erste Stufe besteht in der Ablagerung von Osteoidgewebe, das hauptsächlich aus Typ I-Kollagen besteht. Außerdem ist „die Mineralisierung von Osteoidgewebe immer noch nicht vollständig verstanden; Spezifische Proteine wie Osteonektin binden an bestimmte Bereiche der Kollagenfibrillen und chelatieren dann das Calcium, wobei die Mineralisierung beginnt.

Bedeutung für Erbkrankheiten. Unser Wissen über die Chemie und Biochemie des Bindegewebes ist nicht vollständig genug, ermöglicht es uns jedoch, einige der klinischen Merkmale der Erbkrankheiten dieser Gewebe zu verstehen. Es ist zum Beispiel klar, warum viele dieser Krankheiten systemische Manifestationen haben. Da sämtliches Typ I-Kollagen auf denselben zwei Strukturgenen synthetisiert wird, muss jede Mutation dieser Gene in allen Geweben, die Typ I-Kollagen enthalten, exprimiert werden. Die Gewebe- oder Organspezifität der Krankheit kann auf zwei Arten erklärt werden. Einer der Mechanismen kann sein, dass die Krankheit durch eine Mutation eines Gens verursacht wird, das nur in einem oder zwei Bindegeweben exprimiert wird. Beispielsweise gibt es bei Patienten mit dem Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV Mutationen der Gene des Procollagen-Typs III, und ihre Manifestationen sind auf Veränderungen der Haut, der Aorta und des Darms beschränkt, dh Gewebe, die reich an Typ-III-Kollagen sind. Die zweite Ursache für die Gewebespezifität von Krankheiten ist subtiler. Verschiedene Teile der Kollagenmoleküle erfüllen unterschiedliche biologische Funktionen. Wenn wir also vom Typ I-Kollagen sprechen, ist die N-terminale Propeptidspaltung für den Aufbau großer Kollagenfibrillen und -fasern in Bündeln und Sehnen erforderlich. Bei unvollständiger Spaltung von N-Propeptiden bildet das Protein dünne Fibrillen. Patienten mit solchen Mutationen von Procollagen Typ I-Genen, die die effiziente Eliminierung von N-Propeptiden stören, sollten daher vorwiegend unter einer Luxation der Femur- und anderer großer Gelenke leiden. Sie haben selten Frakturen, da die Bildung von dicken Fibrillen aus Typ I-Kollagen für die normale Knochenfunktion weniger wichtig zu sein scheint als für die normale Funktion der Gelenkbänder. Im Gegenteil, bei Patienten mit Mutationen, die die Struktur anderer Teile des Procollagen-Typ-I-Moleküls beeinflussen, kann die Knochenpathologie überwiegen.

Moderne Daten zur Chemie der Matrix erlauben es, die Ursachen der Heterogenität der Symptome bei Patienten mit den gleichen Gendefekten zu verstehen. Die Expression eines Kollagengens oder Proteoglycans hängt von der koordinierten Expression von Enzymgenen ab, die an der posttranslationalen Modifikation dieser Verbindungen beteiligt sind, sowie von der Expression von Genen aus anderen Komponenten derselben Matrix. In dieser Hinsicht hängt der endgültige Effekt dieser Mutation auf die funktionellen Eigenschaften einer solchen komplexen Struktur wie eines Knochens oder eines großen Blutgefäßes von Unterschieden im "genetischen Hintergrund" verschiedener Individuen ab, nämlich von Unterschieden in der Expression einer großen Familie anderer Gene, deren Produkte dieselbe beeinflussen Struktur. Klinische Manifestationen der Krankheit sollten von anderen Faktoren abhängen, die das Bindegewebe beeinflussen, wie körperliche Anstrengung, Verletzungen, Ernährung und hormonelle Anomalien. Folglich gibt es eine breite Basis für die Variabilität der klinischen Manifestationen bei Patienten mit demselben Defekt.

Nachweis molekularer Defekte. Um den molekularen Defekt eines Patienten mit einer erblichen Bindegewebserkrankung zu identifizieren, sind große Anstrengungen erforderlich. Einer der Gründe dafür ist, dass bei zwei nicht verwandten Patienten, selbst bei gleichen klinischen Symptomen, die molekularen Defekte unterschiedlich sind. Der zweite Grund wird auf die Tatsache reduziert, dass Proteine und Proteoglykane des Bindegewebes große Moleküle sind, die schwer in Lösung zu bringen und in reiner Form zu erhalten sind. Außerdem bestimmt die Synthese bei Patienten mit einem Defekt die Synthese eines abnormalen, schnell zerfallenden Proteins. Daher ist es bei der Analyse von Geweben schwierig zu bestimmen, welches bestimmte Genprodukt anormal ist. Der dritte Grund ist die große Größe der Gene der Matrixkomponenten. Im Fall von Procollagen vom Typ I besteht das pro-al (1) -Kettengen aus 18.000 Basenpaaren und das pro-a2 (1) -Kettengen aus 38.000 Paaren. Jedes dieser Gene hat ungefähr 50 Exons, von denen die meisten in ihrer Struktur ähnlich sind. Mit Hilfe der derzeit verfügbaren rekombinanten DNA-Technologie ist die Bestimmung des Ortes der Mutation einer oder mehrerer Basen eine unglaublich schwierige Aufgabe. Die meisten dieser Probleme können jedoch mit neuen Methoden überwunden werden.

Erbkrankheiten des Bindegewebes

Erbkrankheiten des Bindegewebes (Bindegewebsdysplasie, DST) sind eine Gruppe nosologischer Formen, die die Beteiligung an der Pathogenese von Enzymsystemen und Strukturproteinen des Bindegewebes kombinieren, die hauptsächlich mit der Synthese und dem Stoffwechsel von Kollagen zusammenhängen.

Alle erblichen oder angeborenen Erkrankungen des Bindegewebes lassen sich in differenzierte Bindegewebsdysplasien, die eine bestimmte Art der Vererbung aufweisen, und die manifesten klinischen Symptome (Marfan, Ehlers-Danlos-Syndrome, Alport (siehe 15. Kapitel), unvollständige Osteogenese, Varietäten der Chondro-Dysplasie) und unterschieden Bindegewebsdysplasie (NDCT), die viele Optionen ohne klar definierte Symptome enthält. Der Begriff "Dysplasie" bedeutet eine Verletzung der Bildung von Organen und Geweben in embryonalen und postnatalen Perioden. Da das Bindegewebe etwa 50% des Körpergewichts ausmacht, ist DST häufig häufiger, seltener lokal, wobei Organe und Systeme überwiegend geschädigt werden.

Bei erblichen Erkrankungen des Bindegewebes, die durch einen Defekt verschiedener Gene hervorgerufen werden, treten ähnliche klinische Symptome auf, strukturelle Veränderungen treten aufgrund des Verlusts von Glykosaminoglykanen und Hydroxyprolin auf, wodurch der Gehalt an Hyaluronsäure im Bindegewebe abnimmt, es an Festigkeit und Elastizität verliert. Phänotypische und Organmanifestationen hängen davon ab, welches Gewebe stärker betroffen ist - dicht oder locker.

Die Läsion eines dichten gebildeten Bindegewebes manifestiert sich mit Merkmalen der Skelettstruktur und umfasst Asthenie, Dysheostomie, Arachnodaktylie, Deformierung des Brustkorbs und der Wirbelsäule sowie flache Füße. Varianten mit überwiegender Schädigung des losen Gewebes sind durch Hautveränderungen (Ausdünnung, Hyperelastizität), Reduktion der Muskelmasse, Pathologie der Sehorgane, Nerven-, Herz-Kreislauf- und Atmungssysteme, Nieren, Beeinträchtigung der Gewebereparatur gekennzeichnet.

Eine ätiologische Behandlung wird in der Regel nicht entwickelt. Die Therapieprinzipien sind ähnlich und zielen darauf ab, Stoffwechselprozesse im Bindegewebe zu verbessern.

Erbliche Bindegewebserkrankung. Marfan-Krankheit, Mucopolysaccharidosen, Genotyp.

Die erbliche Bindegewebsdysplasie ist eine heterogene Gruppe monogener Erkrankungen, die durch das Vorhandensein von Mutationen in den Genen extrazellulärer Matrixproteine oder Enzyme ihrer Biosynthese sowie in Genen hervorgerufen wird, die an der Regulation der Bindegewebemorphogenese beteiligt sind. Viele dieser Erkrankungen werden autosomal dominant vererbt. Die meisten von ihnen zeichnen sich durch einen ausgeprägten Pleiotropismus aus, dh die Beteiligung mehrerer Systeme, Gewebe oder Organe am pathologischen Prozess.

Marfan-Krankheit Dies ist eine Erbkrankheit, die durch eine Schädigung des Bindegewebes gekennzeichnet ist. Bei dieser Krankheit betrifft die Entwicklungsstörung den Bewegungsapparat, die Sehorgane, das Lungen- und das Herz-Kreislauf-System. Das Risiko von Komplikationen bei dieser Krankheit hängt davon ab, wie schwerwiegend die Anomalien sind. Die Hauptgefahr besteht in dem plötzlichen Bruch der Aorta, der schnell zum Tod führen kann. Aortenbruch ist wahrscheinlicher während einer aktiven Übung.

Die Ursache für die Entstehung des Marfan-Syndroms ist eine Veränderung des Gens, das für das Bindegewebe verantwortlich ist. Das defekte Gen bei verschiedenen Patienten manifestiert sich auf unterschiedliche Weise und in unterschiedlichem Maße. Eine Genmutation kann aus folgenden Gründen auftreten:

erben die Krankheit vom Elternteil;

Mutation kann während der Befruchtung der Eier auftreten;

spontane Genverformung ist möglich (etwa 25% der Fälle);

Eine Zunahme des Alters des zukünftigen Vaters (über 35 Jahre) erhöht die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit Marfan-Syndrom zu bekommen.

Die klinischen Manifestationen des Marfan-Syndroms sind unterschiedlich. Die Symptome können entweder mild oder sogar störend sein. Symptome treten hauptsächlich mit dem Alter der Person auf. Anzeichen eines Marfan-Syndroms sind wie folgt.

1. Das Skelett Die bekanntesten Symptome für die Diagnose des Marfan-Syndroms sind Störungen in der Entwicklung des Bewegungsapparates. Eine Person ist groß (die längliche Form der Knochen von Körper, Beinen und Armen, Fingern kann überproportional lang sein) und dünn. Eine Person hat normalerweise ein langes, schmales Gesicht. Veränderungen im Brustbein - das Brustbein kann hervorstehen oder eine Zickzackform haben. Es kann auch Skoliose und Plattfüße geben.

2. Augen. In den meisten Fällen ist die Augenlinse verschoben. Der Versatz kann sowohl minimal als auch ausgeprägt sein. Als Komplikation - mögliche Netzhautablösung. Sehr viele Patienten sind kurzsichtig.

3. Herzkreislaufsystem. Bei einem Defekt des Bindegewebes ist die Aortenwand geschwächt und kann sich dehnen, was zu einem Aneurysma (Überstand in der Wand des Blutgefäßes) führen kann. Manchmal tritt eine Aortendissektion auf, und zwischen den Wandschichten tritt Blut aus. Auch beim Marfan-Syndrom können Herzklappen defekt sein. Aortenklappen (am Ausgang des Herzens in die Aorta gelegen) und Mitralklappen (zwischen dem linken Vorhof und dem linken Ventrikel) können Blut austreten, es ist möglich, die Klappen zurückzulenken.

4. Zentralnervensystem Beim Marfan-Syndrom wird die Dura mater geschwächt und herausgezogen. Die Dura mater selbst ist eine Membran, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt. Sie wird durch Bindegewebe dargestellt. Diese Schwächung der Dura mater wird als Dura-Ektasie bezeichnet. Solche Störungen im Nervensystem können nicht nur zu Beschwerden führen, sondern auch zu Bauchschmerzen oder Schmerzen in den Beinen.

5. Haut. Grundsätzlich strecken die Patienten die Haut, ohne das Körpergewicht zu erhöhen. Dieses Zeichen kann in jedem Alter erscheinen. Es besteht die Gefahr eines Leisten- oder Bauchbruchs.

6. Lungensystem. Bei Patienten mit Marfan-Syndrom ist ein spontaner Pneumothorax möglich - wenn flüssigkeitsgefüllte Zysten in der Lunge platzen.

Die hauptsächlich symptomatische Behandlung zielt darauf ab, die Manifestationen der Krankheit zu lindern. Es ist unmöglich, die Krankheit zu heilen, so dass Patienten von ihren Symptomen befreit werden. Bei erheblichen Defekten der Wirbelsäule, der Füße und des Brustkorbs werden eine Reihe von komplexen Schritt-für-Schritt-Operationen durchgeführt.

Die Prognose der Erkrankung hängt mit der Schwere von Herzkreislaufstörungen zusammen. Es muss hinzugefügt werden, dass die Bildung einer Aorteninsuffizienz bei Patienten älter als 50-80 Jahre auftreten kann. Manchmal bildet sich eine subakute bakterielle Endokarditis.

Mucopolysaccharidosen sind Erbkrankheiten des Bindegewebes, die auf Veränderungen des Metabolismus saurer Mucopolysaccharide (saurer Glykosaminoglykane) beruhen. Klinisch gekennzeichnet durch eine kombinierte Läsion des Bewegungsapparates, der inneren Organe, der Augen und des Nervensystems. ALLOCATE 8 TYPEN. Mukopolysaccharidose Typ I-H: Die Anzeichen der Krankheit treten bereits im ersten Lebensjahr auf und nach 1-2 Jahren sind alle klinischen Manifestationen ziemlich ausgeprägt. Es gibt Scaphozephalie, raue Züge, laute Mundatmung, die durch Adenoide und Defekte von Gesicht und Nase verursacht wird. Allmählich schreitet die Wachstumsverzögerung voran, unregelmäßiger Körperbau und Skelettverformungen werden gebildet: Der Hals ist kurz, die unteren Rippen stehen vor, Kyphose der Brust- und Lendenwirbelsäule wird beobachtet, die Schulterblätter sind hoch, die Hände sind breit, der V-Finger ist kurz und gebogen. Die Flexionskontrakturen entwickeln sich allmählich, zuerst an den Schulter- und Ellbogengelenken, etwas später an den Gelenken der unteren Gliedmaßen, wodurch die Patienten auf den Zehenspitzen mit ihren gekrümmten Beinen gehen. Aufgrund der Schwäche der Bauchwand und der signifikanten Hepatosplenomegalie wird der Bauch vergrößert. Die Niederlage des Bindegewebes äußert sich in Nabel- und Leistenhernien, Hydrozelen, Veränderungen im Herzen. Veränderungen im Auge zeigen sich: Hornhauttrübung mit unterschiedlichem Schweregrad, häufig Zunahme der Hornhautgröße, angeborenes Glaukom. Hörverlust beobachtet. Charakterisiert durch die übermäßige Entwicklung der Vellushaare. Mit dem Alter nimmt die geistige Behinderung bis zum Staat zu. ähnelt juveniler amarotischer Idiotie: Mukopolysaccharidose Typ II (Gunter-Syndrom). Klinische Symptome treten später als beim Gurler-Syndrom auf und sind weniger ausgeprägt. Jungen sind häufiger krank. Grobe Gesichtszüge, Skaphozephalie, laute Atmung, tiefe, raue Stimme, häufige Erkältungen. Kyphose entwickelt sich normalerweise nicht; In 3-4 Jahren mangelt es an Bewegungskoordination - der Gang wird unbeholfen, Kinder fallen beim Gehen oft ab, ihr Verhalten ändert sich, es gibt auch progressiven Hörverlust, knotige Läsionen der Rückenhaut, Osteoarthritis und geringfügige Hepatosplenomegalie. Im Alter tritt eine leichte Hornhauttrübung auf: Mukopolysaccharidose Typ 3. Nach der Geburt für 3-5 Jahre entwickelt sich das Kind normal, aber in manchen Fällen ist der Gang unangenehm und die Schluckbeschwerden sind schwierig. Die ersten Symptome der Krankheit in Form von Schlafstörungen treten bei Kindern auf, die älter als 3 Jahre sind. Die Apathie entwickelt sich allmählich, das Interesse an Spielzeug nimmt ab, die psychomotorische Verzögerung, die Sprechstörungen, die Gesichtszüge werden unhöflich. Inkontinenz von Urin und Kot tritt auf, Kinder erkennen andere nicht mehr. Es gibt auch Wachstumsverzögerung, Kontraktur der Gelenke. Iv. Kinder werden ohne Krankheitszeichen geboren. Die ersten Symptome treten im Alter von 1-3 Jahren auf, und nach 7-8 Jahren ist die Klinik bereits voll ausgeprägt. Es gibt eine starke Wachstumsverzögerung, einen unverhältnismäßigen Körperbau, grobe Merkmale, Brustdeformität, Kyphose oder Skoliose der Thorax- und Lendenwirbelsäulenabteilung. Es treten Kontrakturen im Ellenbogen, in der Schulter, in den Kniegelenken auf, die Valgusdeformität der unteren Gliedmaßen wird festgestellt. Die Haut wird verdickt, die Elastizität wird verringert. Häufig zeigten sich Nabel- und Leistenhernien, Divergenz der M. rectus abdominis. Häufig kommt es zu einer Abnahme der dystrophischen Prozesse in der Hornhaut. Fast alle Patienten im Alter von 20 Jahren entwickeln Taubheit. Die Intellektualität wird nicht reduziert Mukopolysaccharidose Typ 6. Die ersten Symptome treten bei Kindern über 2 Jahren auf. Charakteristisch für eine Verzögerung des Wachstums, grobe Merkmale, geringe Größe des Oberkiefers, kurzer Hals, kurzes Schlüsselbein. Es werden Flexionskontrakturen der Gelenke der oberen Gliedmaßen festgestellt, Kontrakturen treten mit zunehmendem Alter in den Gelenken der unteren Gliedmaßen auf. Symptomatische Behandlung. Gleichzeitig werden die Patienten von verschiedenen Fachärzten beobachtet - Chirurgen (Entfernung von Hernien), Orthopäden (orthopädische Korrektur von Erkrankungen des Bewegungsapparates), Kinderärzten (aufgrund häufiger akuter respiratorischer Virusinfektionen, Herz-Kreislauf-Insuffizienz), Otolinolaryngologen (aufgrund von Hörverlust, chronisch) Otitis und Sinusitis), Ophthalmologen, Neurochirurgen und Neuropathologen. Zur Behandlung von Hormonarzneimitteln (Corticotropin, Glucocorticoide, Thyroidin), Vitamin A, Bluttransfusionen im Blut, SIC Dextran-70 führt nur zu einer temporären uluchsheniyu.Prognoz alle Formen ungünstig, weil Veränderungen im Skelett, Funktionsstörungen verschiedener Organe und Systeme nehmen mit dem Alter zu.

84. Erbschaftssyndrome (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rett-Syndrom -

Eine progressive degenerative Erkrankung des ZNS, die vermutlich genetischen Ursprungs ist, tritt hauptsächlich bei Mädchen auf

Symptome des Rett-Syndroms:

In der ante- und perinatalen Phase wird die Entwicklung in der ersten Lebenshälfte als normal bewertet. In vielen Fällen wird jedoch die angeborene Hypotonie und eine leichte Verzögerung bei der Ausbildung der grundlegenden motorischen Fähigkeiten beobachtet. Der Beginn der Krankheit ab 4 Monaten. bis 2.5 Jahre, aber meistens erscheint es im Alter von 6 Monaten. bis zu 1,5 Jahre. Einige Autoren beschreiben den psychopathologischen Prozess beim Rett-Syndrom und sprechen von "Demenzierung", andere über die Ungleichmäßigkeit psychischer Störungen.

Im Verlauf der Krankheit werden 4 Stadien unterschieden:

Stadium I (Kindalter 6-12 Monate): Schwäche des Muskeltonus, langsames Wachstum in der Länge der Hände, Füße, Kopfumfang.

Stadium II (Alter 12-24 Monate): Ataxie des Rumpfes und des Ganges, Flattern und Zucken der Handbewegungen, ungewöhnliches Fingern.

Stadium III: Verlust zuvor erworbener Fähigkeiten, Spielfähigkeit, Kommunikation (einschließlich visueller Fähigkeiten).

Stadium IV: Der Zusammenbruch der Sprache, das Auftreten von Echolalie (einschließlich retardirovannyh), der Missbrauch von Pronomen.

Die erste Stufe ist Stagnation. Enthält die Verlangsamung der psychomotorischen Entwicklung des Kindes, die Verlangsamung des Kopfwachstums, den Verlust des Interesses an Spielen, die diffuse Muskelhypotonie.

Die zweite Phase - die Rückbildung der neuropsychischen Entwicklung - wird begleitet von Anfällen von Angstzuständen, "untröstlichem Schrei" und Schlafstörungen. Innerhalb weniger Wochen verliert das Kind zuvor erworbene Fähigkeiten, hört auf zu reden. Was oft fälschlicherweise als Autismus interpretiert wird. Es erscheinen stereotype Bewegungen - "Händewaschen", das Zusammenbeißen, Quetschen, Saugen und beißen der Hände, Klopfen auf Brust und Gesicht, Ataxie und Apraxie. Ausgeglichenheit beim Gehen geht verloren, die Fähigkeit zu gehen geht verloren. Bei mehr als der Hälfte der Kinder besteht eine bis zu 1-2 Minuten andauernde Atemnot in Form einer Apnoe, abwechselnd mit Hyperventilationsperioden. Atemwegsstörungen werden während des Wachzustandes und im Schlaf nicht wahrgenommen. 50-80% der Mädchen mit Rett-Syndrom haben verschiedene Arten von epileptischen Anfällen, die schwer mit Antikonvulsiva zu behandeln sind. Meistens handelt es sich dabei um generalisierte tonisch-klonische Anfälle, komplexe und einfache Teilanfälle, Drop-Attacken.

Nach der Regressionsphase beginnt die dritte Stufe - pseudostationär, die eine lange Vorschul- und Schulzeit umfasst. Der Zustand von Kindern ist relativ stabil. Im Vordergrund stehen tiefgreifende geistige Behinderung, Krampfanfälle, extrapyramidale Störungen der Muskeldystonie, Ataxie und Hyperkinesis. Anfälle von Angstzuständen sind nicht ausgeprägt.

Am Ende des ersten Jahrzehnts des Lebens beginnt die vierte Phase - das Fortschreiten von motorischen Störungen. Die Patienten werden immobilisiert, die Spastik nimmt zu, Muskelatrophien, sekundäre Deformitäten - Skoliose, vasomotorische Störungen treten vorwiegend in den unteren Gliedmaßen auf. Gekennzeichnet durch Wachstumsverzögerung ohne Verzögerung in der Pubertät. Es besteht die Tendenz zur Entwicklung einer Kachexie. Krampfanfälle sind selten. Bei Patienten mit Rett-Syndrom sind vor dem Hintergrund des totalen Zerfalls aller Aktivitätsbereiche die emotionale Kommunikation und Zuneigung am längsten, was dem Niveau ihrer geistigen Entwicklung entspricht. Rett-Syndrom-Behandlung: Symptomatischer. Das Mittel der Wahl ist Bromocriptin oder Perlodel. Bei konvulsiven Anfällen werden Antikonvulsiva empfohlen. Familientherapie ist angemessen. Ein breiter pädagogischer Ansatz ist erforderlich, um anpassungsfähige Fähigkeiten zu entwickeln.

Das Martin-Bell-Syndrom ist eine Erbkrankheit.

Die Entwicklung des Syndroms ist mit der Expansion einzelner Trinukleotide (CHF) im X-Chromosom verbunden und führt zu einer unzureichenden Expression des FMR1-Proteins, die für die normale Entwicklung des Nervensystems notwendig ist.

Das fragile X-Chromosomen-Syndrom entwickelt sich als Folge der FMR1-Gen-Mutation im X-Chromosom. Mutationen in diesem Gen treten bei etwa einem von 2000 Männern und bei einer von 259 Frauen auf. Die Prävalenz der Erkrankung selbst liegt bei etwa 1 von 4.000 männlichen und 6.000 weiblichen Tieren. [2] Die Expansion der repetitiven CHF-Codons führt zu einer Hypermethylierung der DNA im FMR1-Genpromotor und damit zu einer tatsächlichen Beendigung der Expression ist der Grund für die Bildung der Fragilitätsstelle des X-Chromosoms. Für dieses zytogenetische Merkmal erhielt das Martin-Syndrom - Bell seinen zweiten Namen - fragile-X-Syndrom: Die Mutation des FMR1-Gens führt zur Unterdrückung der Transkription des FMR1-Proteins. Bei gesunden Individuen wird angenommen, dass FMR1 eine signifikante mRNA-Population reguliert: FMR1 spielt eine wichtige Rolle beim Lernen und beim Gedächtnis und ist auch an der Entwicklung von Axonen, der Synapsenbildung sowie der Entstehung und Entwicklung neuronaler Verbindungen beteiligt. Vererbung Das fragile X-Chromosomensyndrom ist eine geschlechtsgebundene, dominante Erkrankung mit verminderter Penetranz. Männer haben ein X-Chromosom bzw., wenn es ein mutiertes Allel enthält, entwickelt der Träger eine Krankheit. Frauen tragen zwei X-Chromosomen, sodass ihre Chance, ein normales Allel zu erhalten, verdoppelt wird. Eine Frau mit einem mutierten FMR1-Gen kann Krankheitssymptome haben oder gesund sein. Obwohl das zweite X-Chromosom als Backup dienen kann, ist aufgrund der Inaktivierung von X in jeder einzelnen Zelle nur ein X-Chromosom aktiv: Ein Mann mit einem zerbrechlichen X-Chromosom kann es nicht auf einen seiner Söhne, sondern nur auf alle Töchter übertragen. Eine Frau mit einem mutierten Chromosom hat die gleiche Chance, es mit einer 50% igen Chance auf beide Töchter und Söhne zu übertragen. Die Vererbung des fragilen X-Chromosomensyndroms nimmt normalerweise mit jeder neuen Generation zu, dieses Phänomen wird als Sherman-Paradox bezeichnet Pathogenese Diese Krankheit gehört zu den Expansionskrankheiten (Expansion ist ein starker Anstieg der Anzahl von Kopien wiederholter Abschnitte des DNA-Moleküls (Wiederholungen) bei Individuen in nachfolgenden Generationen des Stammbaums). Das Phänomen der Erweiterung der Anzahl der Trinukleotid-Repeats (CHF) wurde erst während der molekulargenetischen Studie dieses Syndroms entdeckt, und die Diagnose von Martin-Bell beruhte zuvor auf klinischen und genealogischen Daten sowie auf Ergebnissen zytogenetischer Studien von auf einem speziellen Medium mit Folsäuremangel gezüchteten Patientenzellen. Im Falle des Nachweises von X-Chromosomen-Ausfällen in Locus Xq27.3 steht die Diagnose des Syndroms außer Frage. Klinisches Bild Babys werden mit einem großen Körpergewicht geboren - von 3,5 bis 4 kg. Das erste Zeichen, das die Krankheit verdächtig macht, ist der Makroorchismus ohne endokrine Pathologie. Es gibt auch bestimmte phänotypische Anzeichen: einen großen Kopf mit einer hohen und breiten Stirn, ein langes Gesicht mit einem vergrößerten Kinn, einen etwas abgeflachten mittleren Teil des Gesichts, eine stumpfe, leicht klyuvovidno gekrümmte Nasenspitze. Die Ohren sind groß, manchmal wölben sich und sind tief angesetzt. Die Hände und Füße sind breit, die distalen Fingerglieder sind ebenfalls breit, die Gelenke sind beweglicher. Die Haut ist oft hyperelastisch. Oft gibt es helle Iris, blonde Haare. Alle Anzeichen treten nicht notwendigerweise auf - es gibt möglicherweise ein oder mehrere Zeichen: Neurologische Symptome sind nicht spezifisch, sie werden wie bei allen Kindern mit geistiger Behinderung definiert. Bei muskulärer Hypotonie wird eine Bewegungskoordination beobachtet. Es kann auch zu okulomotorischen, pyramidalen und extrapyramidalen Störungen kommen.Das Hauptsymptom des Syndroms ist intellektuelle Hypoplasie und eigenartige Sprache. Solche Patienten sprechen schnell, verwirrt, es gibt ausgeprägte Echolalie und Beharrlichkeit (murmelndes Sprechen). Es kann auch zu Verhaltensstörungen in Form von Aggressivität oder motorischer Enthemmung kommen. Als eines der häufigen psychopathologischen Merkmale wurden Schizophrenie-ähnliche Symptome festgestellt, darunter Springen, Händeklatschen, Verdrehungen um die Achse, Händeschütteln, "Manezhny" -Laufen, verschiedene Grimassen, monotones Jammern. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Symptomen können diese Kinder Anzeichen eines frühkindlichen Autismus aufweisen Fragile X-Chromosomen werden durch Bestimmung der Anzahl der TFH-Wiederholungen und ihres Methylierungsstatus unter Verwendung von Endonuclease-Restriktion und Southern-Blotting diagnostiziert Für das fragile X-Chromosomensyndrom besteht keine Hoffnung, aber es wird gehofft, dass die weitere Erforschung der Ursachen der Erkrankung neue Behandlungsmöglichkeiten bieten wird. Gegenwärtig können Symptome durch kognitive Verhaltenstherapie, gezieltes Training, Medikation und, falls erforderlich, durch Behandlung von körperlichen Anomalien gelindert werden. Personen, die in der Familie Fälle von sprödemem X-Chromosomen-Syndrom haben, sollten bei der Planung einer Schwangerschaft eine genetische Beratung erhalten. Da das Experiment Fragilität in einer folatarmen Umgebung nachwies, wurde vorgeschlagen, diese Kinder mit Folsäure zu behandeln. Die Wirkung der Behandlung bei Kindern ist ausgeprägter als in Erwachsene: Aggressionen verschwinden, die Aufmerksamkeit nimmt zu, Motilität und Sprechfähigkeit verbessern sich und sie versuchen auch, solche Patienten mit Psychostimulanzien zu behandeln.

Das Carnegie-Syndrom ist eine Erbkrankheit, die sich durch geistige Behinderung und multiple Entwicklungsanomalien manifestiert. Die Inzidenz der Erkrankung beträgt ungefähr 1 pro 10.000 [1]. Mikrozephalie (Verringerung der Schädelgröße um mehr als 10% der Altersnorm), Brachycephalie (Verkürzung des Schädels in sagittaler Richtung, was zu einer Quergröße des Kopfes und einer longitudinalen Reduktion der Augenbrauen führt); lange geschwungene Wimpern; verformte Ohren; kleine Nase, offene Nasenlöcher, Atresia Joan; dünne Oberlippe; Microgenia; hoher Gaumen oder Gaumenspalte; beeinträchtigtes Zahnen; Myopie, Strabismus, Astigmatismus, Optikusatrophie, Coloboma des Sehnervs; Kleine Hände und Füße, Abwesenheit oder signifikante Unterentwicklung der proximalen Extremitäten, was dazu führt, dass Hände und Füße direkt am Körper anhaften, wodurch die Anzahl der Finger verringert wird, Hyplasia Brustwarzen; Hypertrichose; Krämpfe; angeborene Fehlbildungen der inneren Organe (Herz, Niere, Pylorusstenose, Kryptorchismus) usw. [5] Bei allen Patienten kommt es zu einer Verzögerung des Wachstums, einem tiefen Gemütszustand Talosto; wiederkehrende Infektionen der Atemwege sind typisch. Es gibt zwei Varianten des Syndroms: die erste (klassische) mit schwerer pränataler Hypoplasie, eine erhebliche Verzögerung der körperlichen und intellektuellen Entwicklung, grobe Entwicklungsfehler; die zweite - mit ähnlichen Gesichts- und kleinen Skelettanomalien, aber grenzwertiger psychomotorischer Retardation und dem Fehlen gravierender Entwicklungsdefekte

Prederder-Syndrom - Villi ist eine seltene Erbkrankheit, die durch das Fehlen einer väterlichen Kopie des Chromosoms 15q11-13 verursacht wurde. In diesem Abschnitt von Chromosom 15 gibt es Gene, die durch genomisches Einprägen reguliert werden. Die meisten Fälle sind sporadisch, für die selten beschriebenen Familienfälle ist nicht-Mendelsche Erbschaft charakteristisch. Die Häufigkeit des Auftretens beträgt 1: 12.000–15.000 Lebendgeborene.

Geburtsmerkmale: geringe Beweglichkeit des Fötus;

oft - die falsche Position des Fötus;

Hüftdysplasie

Fettleibigkeit; Neigung zu Überessen (meistens im 2. Jahr);

verminderter Muskeltonus (Hypotonie); reduzierte Bewegungskoordination;

kleine Hände und Füße, kleinwüchsig;

Skoliose (Krümmung der Wirbelsäule);

reduzierte Knochendichte;

dicker Speichel; schlechte Zähne;

reduzierte Funktion der Geschlechtsdrüsen (Hypogonadismus); in der Regel Unfruchtbarkeit;

Sprachverzögerung, geistige Behinderung; Verzögerung bei der Beherrschung der allgemeinen und Feinmotorik.

Spätere Pubertät.

Äußere Zeichen: Bei Erwachsenen äußert sich die Nase; Stirn hoch und schmal; Augen sind normalerweise mandelförmig; Lippen sind schmal.

In der Regel treten bei Patienten nicht mehr als fünf der oben genannten Symptome auf.

Angelman-Syndrom Indrom Angelman (SA) ist eine neurogenetische Erkrankung, die durch intellektuelle und physische Retardierung, Schlafstörungen, Krampfanfälle, Krämpfe, scharfe Bewegungen (insbesondere Applaus), häufiges kausloses Lachen oder Lächeln gekennzeichnet ist und in der Regel Menschen mit CA sehr gut aussehen happy. SA ist ein klassisches Beispiel für die Genom-Prägung, da es in der Regel durch Deletion oder Inaktivierung von Genen auf einer Kopie des Chromosoms 15, die von der Mutter geerbt wurde, während der Aktivität der Eltern auftritt Eine Kopie (deren Reihenfolge möglicherweise normal ist) beeinflusst die Funktion des Körpers nicht.

Erbkrankheiten des Bindegewebes

Darwin J. Prokop

Erbliche Bindegewebskrankheiten gehören zu den häufigsten genetischen Syndromen. Dazu gehören meist unvollständige Osteogenese, Ehlers-Danlos- und Marfan-Syndrome.

Die Klassifizierung wird jedoch durch die Heterogenität dieser Syndrome erschwert. Bei Patienten, die Mitglieder einiger Familien sind, gibt es beispielsweise ein oder mehrere Kardinalzeichen. In anderen Familien werden Patienten mit zwei oder drei verschiedenen Syndromen identifiziert. Die Heterogenität kann auch bei Mitgliedern derselben Familie gefunden werden. Zum Beispiel wird bei einigen Patienten in der Familie die für das Ehlers-Danlos-Syndrom charakteristische Luxation der Gelenke bestimmt, bei anderen die für die unvollständige Osteogenese typische Zerbrechlichkeit der Knochen und bei dem dritten mit dem gleichen Gendefekt treten überhaupt keine Symptome auf. Aufgrund dieser Schwierigkeiten muss die auf klinischen Daten beruhende Klassifizierung letztendlich durch eine Klassifizierung auf der Grundlage der Ergebnisse der Analyse molekularer Defekte in einzelnen Genen ersetzt werden.

Bindegewebe enthält große Mengen an Flüssigkeit in Form von Blutfiltrat, das fast die Hälfte des körpereigenen Albumin enthält. Die meisten Bindegewebe sind gefüllt oder umgeben von Kollagenfibrillen oder -fasern (Tabelle 319-1) und enthalten Proteoglykane.

Tabelle 319-1. Zusammensetzung des Bindegewebes in verschiedenen Organen

„Proteoglycan-Strukturen sind nicht gut verstanden. Etwa fünf Proteinkerne wurden etabliert, und ein oder mehrere Mucopolysaccharide sind an jeden gebunden. Zu den Hauptmucopolysacchariden der Haut und der Sehnen gehören Dermatansulfat und Chondroitin-4-sulfat, Aorta-Chondroitin-4-sulfat und Dermatansulfat, Knorpel-Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat und Keratansulfat. Die Basalmembran enthält Heparansulfat.

Biosynthese von Bindegewebe. Die Synthese von Bindegewebe besteht aus der Selbstorganisation molekularer Untereinheiten mit genauen Abmessungen, Form und Oberflächeneigenschaften. Das Kollagenmolekül ist ein langer, dünner Stab, der aus drei α-Polypeptidketten besteht, die zu einer starren, seilartigen Struktur verdreht sind (Abb. 319-1). Jede β-Kette besteht aus einfachen repetitiven Aminosäuresequenzen, in denen jeder dritte Rest durch Glycin (Gly) dargestellt wird. Da jeder & alpha; -Ketten ungefähr 1000 Aminosäurereste enthält, kann seine Aminosäuresequenz als (-Gly-X-Y-) zzz bezeichnet werden, wobei X und Y beliebige Aminosäuren außer Glycin sind. Die Tatsache, dass jeder dritte Rest Glycin (die kleinste Aminosäure) ist, ist sehr wichtig, da er in den sterisch begrenzten Raum eintreten muss, in dem alle drei Stränge der Tripelhelix zusammenlaufen. Die beiden & agr; -Ketten in Typ I-Kollagen sind gleich und werden als & agr; 1 (1) bezeichnet. Die dritte hat eine etwas andere Aminosäuresequenz und wird als & agr; 2 (1) bezeichnet. Einige Kollagentypen bestehen aus drei identischen Ketten. Die Teile der Ketten, in denen anstelle von X Prolin oder anstelle von Y-Hydroxyprolin steht, versteifen das gesamte Kollagenmolekül und halten es in Form einer Dreifachhelix. Hydrophobe und geladene Aminosäuren in den Positionen X und Y haben die Form von Clustern auf der Oberfläche des Moleküls und bestimmen die Art und Weise, in der ein Kollagenmolekül spontan an andere bindet, wodurch zylindrische Formen gebildet werden, die für jede Kollagenfibrille charakteristisch sind (vgl. Abb. 319-1).

Abb. 319-1. Schematische Darstellung der Synthese von Typ I Kollagenfibrillen in einem Fibroblasten.

Die intrazellulären Stadien des Zusammenbaus des Procollagenmoleküls (a): Die Hydroxylierung und Glykosylierung von Pro-a-Ketten beginnt kurz nachdem ihre N-Enden in das raue endoplasmatische Retikulum in Zisternen eingedrungen sind, und fahren fort, nachdem die c-Propeptide der drei Ketten zusammenkommen und Disulfidbindungen zwischen ihnen bilden. Abspaltung von Procollagen bei der Bildung von Kollagen, Selbstorganisation von Kollagenmolekülen zu frei benachbarten Fäden und deren Vernetzung zu Fibrillen (b): Propeptidspaltung kann in Fibroblasten-Krypten oder in einiger Entfernung von der Zelle (mit Genehmigung von Prockop und Kivinkko reproduziert) auftreten.

Wenn Struktur und Funktion eines Kollagenmoleküls relativ einfach sind, ist seine Synthese sehr komplex (vgl. Abb. 319-1). Das Protein wird in Form eines Vorläufers (Procollagen) synthetisiert, dessen Masse etwa das 1,5-fache der Masse des Kollagenmoleküls beträgt. Dieser Unterschied ist auf das Vorhandensein zusätzlicher Aminosäuresequenzen im Prokollagen sowohl am N- als auch am C-Terminus zurückzuführen. Für die Bildung von Kollagenfilamenten ist die Wirkung einer spezifischen N-Proteinase, die N-terminale Propeptide spaltet, und einer spezifischen C-Proteinase, die C-terminale Propeptide spaltet, notwendig. Beim Zusammenbau der Kollagen-Pro-Ketten an den Ribosomen dringen diese Ketten in die Zisternen des rauen endoplasmatischen Retikulums ein. Hydrophobe "Signalpeptide" an den N-Termini werden abgespalten und eine Reihe weiterer posttranslationaler Reaktionen beginnt. Die Reste von Prolin in Position Y unter der Wirkung spezifischer Hydroxylase, die Ascorbinsäure erfordern, werden in Hydroxyprolin umgewandelt. Eine andere Hydroxylase in Gegenwart von Ascorbinsäure hydroxyliert ebenfalls Lysinreste in Position Y. Der Bedarf an Ascorbinsäure für die Wirkung beider Hydroxylasen erklärt wahrscheinlich, warum Wunden nicht mit Skorbut heilen (siehe Kapitel 76). Viele Hydroxylysinreste unterliegen einer weiteren Modifikation, der Glykosylierung von Galactose oder Galactose und Glucose. Ein großes, mannosereiches Oligosaccharid verbindet die C-terminalen Propeptide jeder Kette. C-terminale Propeptide nähern sich an, und zwischen ihnen bilden sich Disulfidbindungen. Wenn jede Pro -? - Kette etwa 100 Hydroprolinreste enthält, faltet sich das Protein spontan und erhält die Konformation einer Dreifachhelix. Gelockt verwandelt sich das Protein unter der Wirkung von N- und C-Proteinasen in Kollagen.

Die durch Selbstorganisation des Kollagenmoleküls gebildeten Fibrillen haben eine hohe Zugfestigkeit, und diese Festigkeit wird durch Kreuzreaktionen unter Bildung von kovalenten Bindungen zwischen den Ketten benachbarter Moleküle weiter erhöht. Die erste Stufe der Vernetzung ist die Oxidation von Aminogruppen durch das Enzym Lysinoxidase in den Lysin- und Hydroxylysinresten unter Bildung von Aldehyden; Letztere bilden dann starke kovalente Bindungen miteinander.

Die Synthese von Proteoglycanen ist der Synthese von Kollagen insofern ähnlich, als sie mit dem Aufbau einer Polypeptidkette beginnt, die als Proteinkern bezeichnet wird. In Zisternen des rauen endoplasmatischen Retikulums wird der Proteinkern durch Anhängen von Resten von Zuckern und Sulfat modifiziert, die große Mucopolysaccharid-Seitenketten bilden. Nach der Sekretion in den extrazellulären Raum bindet der Proteinkern mit seinen Mucopolysaccharidseitenketten an das Bindungsprotein und dann an die langkettige Hyaluronsäure, wobei ein reifes Proteoglycan mit einem relativen Molekulargewicht von mehreren Millionen entsteht.

Die Konstruktion des Knochens folgt den gleichen Prinzipien wie der Aufbau anderer Bindegewebe (siehe auch Kap. 335). Die erste Stufe besteht in der Ablagerung von Osteoidgewebe, das hauptsächlich aus Typ I Kollagen besteht (vgl. Abb. 319-1). Außerdem ist „die Mineralisierung von Osteoidgewebe immer noch nicht vollständig verstanden; Spezifische Proteine wie Osteonektin binden an bestimmte Bereiche der Kollagenfibrillen und chelatieren dann das Calcium, wobei die Mineralisierung beginnt.

Bedeutung für Erbkrankheiten. Unser Wissen über die Chemie und Biochemie des Bindegewebes ist nicht vollständig genug, ermöglicht es uns jedoch, einige der klinischen Merkmale der Erbkrankheiten dieser Gewebe zu verstehen. Es ist zum Beispiel klar, warum viele dieser Krankheiten systemische Manifestationen haben. Da sämtliches Typ I-Kollagen auf denselben zwei Strukturgenen synthetisiert wird, muss jede Mutation dieser Gene in allen Geweben, die Typ I-Kollagen enthalten, exprimiert werden. Die Gewebe- oder Organspezifität der Krankheit kann auf zwei Arten erklärt werden. Einer der Mechanismen kann sein, dass die Krankheit durch eine Mutation eines Gens verursacht wird, das nur in einem oder zwei Bindegeweben exprimiert wird. Beispielsweise gibt es bei Patienten mit dem Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV Mutationen der Gene des Procollagen-Typs III, und ihre Manifestationen sind auf Veränderungen der Haut, der Aorta und des Darms beschränkt, dh Gewebe, die reich an Typ-III-Kollagen sind. Die zweite Ursache für die Gewebespezifität von Krankheiten ist subtiler. Verschiedene Teile der Kollagenmoleküle erfüllen unterschiedliche biologische Funktionen. Wenn wir also über Kollagen des Typs I sprechen, ist die Entfernung von N-terminalen Propeptiden für den Zusammenbau großer Kollagenfibrillen und -fasern in Bündeln und Sehnen erforderlich. Bei unvollständiger Spaltung von N-Propeptiden bildet das Protein dünne Fibrillen. Patienten mit solchen Mutationen der Procollagen-Typ-I-Gene, die die effiziente Eliminierung von N-Propeptiden stören, sollten daher hauptsächlich an einer Luxation der Femur- und anderer großer Gelenke leiden. Sie haben selten Frakturen, da die Bildung von dicken Fibrillen aus Typ I-Kollagen für die normale Knochenfunktion weniger wichtig zu sein scheint als für die normale Funktion der Gelenkbänder. Im Gegenteil, bei Patienten mit Mutationen, die die Struktur anderer Teile des Procollagen-Typ-I-Moleküls beeinflussen, kann die Knochenpathologie überwiegen.

Moderne Daten zur Chemie der Matrix erlauben es, die Ursachen der Heterogenität der Symptome bei Patienten mit den gleichen Gendefekten zu verstehen. Die Expression eines Kollagengens oder Proteoglycans hängt von der koordinierten Expression von Enzymgenen ab, die an der posttranslationalen Modifikation dieser Verbindungen beteiligt sind, sowie von der Expression von Genen aus anderen Komponenten derselben Matrix. In dieser Hinsicht hängt der endgültige Einfluss dieser Mutation auf die funktionellen Eigenschaften einer solchen komplexen Struktur wie Knochen oder großes Blutgefäß von den Unterschieden im "genetischen Hintergrund" verschiedener Individuen ab, nämlich von Unterschieden in der Expression einer großen Familie anderer Gene, deren Produkte dies beeinflussen gleiche Struktur Klinische Manifestationen der Krankheit sollten von anderen Faktoren abhängen, die das Bindegewebe beeinflussen, wie körperliche Anstrengung, Verletzungen, Ernährung und hormonelle Anomalien. Folglich gibt es eine breite Basis für die Variabilität der klinischen Manifestationen bei Patienten mit demselben Defekt.

Nachweis molekularer Defekte. Um den molekularen Defekt eines Patienten mit einer erblichen Bindegewebserkrankung zu identifizieren, sind große Anstrengungen erforderlich (Abb. 319-2). Einer der Gründe dafür ist, dass bei zwei nicht verwandten Patienten, selbst bei gleichen klinischen Symptomen, die molekularen Defekte unterschiedlich sind. Der zweite Grund wird auf die Tatsache reduziert, dass Proteine und Proteoglykane des Bindegewebes große Moleküle sind, die schwer in Lösung zu bringen und in reiner Form zu erhalten sind. Außerdem bestimmt die Synthese bei Patienten mit einem Defekt die Synthese eines abnormalen, schnell zerfallenden Proteins. Daher ist es bei der Analyse von Geweben schwierig zu bestimmen, welches bestimmte Genprodukt anormal ist. Der dritte Grund ist die große Größe der Gene der Matrixkomponenten. Im Fall von Procollagen vom Typ I besteht das pro-al (1) -Kettengen aus 18.000 Basenpaaren und das pro-a2 (1) -Kettengen aus 38.000 Paaren. Jedes dieser Gene hat ungefähr 50 Exons, von denen die meisten in ihrer Struktur ähnlich sind. Mit Hilfe der derzeit verfügbaren rekombinanten DNA-Technologie ist die Bestimmung des Ortes der Mutation einer oder mehrerer Basen eine unglaublich schwierige Aufgabe. Die meisten dieser Probleme können jedoch mit neuen Methoden überwunden werden.

Gemeinsame Manifestationen. Der Begriff "Osteogenesis imperfecta" bezieht sich auf erbliche Anomalien, die Knochenbrüchigkeit verursachen (Abb. 319-3). Munddiagnose

Abb. 319-2. Ungefähre Lokalisierung von Mutationen in der Struktur von Procollagen Typ I.

Römische Zahlen bezeichnen eine bestimmte Art von Ehlers-Danlos-Syndrom (SED) oder unvollständige Osteogenese (BUT), die im Text diskutiert werden. Die Exons, in denen spezifische Deletionen auftreten, sind in der Richtung vom 3'- zum 5'-Ende des Gens nummeriert. Andere Deletionen werden durch die ungefähre Anzahl verlorener Aminosäuren angezeigt; "AA 988" bedeutet, dass der Glycinrest an der 988-1-Kettenposition durch Cystein ersetzt wird. Wie im Text berichtet wird, bedeutet eine Mutation von pro? 21 die Insertion von 38 Basenpaaren in einer zusätzlichen Sequenz und wird bei Patienten mit atypischem Marfan-Syndrom (CM) gefunden; Pro? 2 · Looaas bedeutet eine Deletion von etwa 100 Aminosäuren im Fall der? Variante der Osteogenesis imperfecta Typ II.

Pro -? ^ - eine Mutation, die zur Verkürzung der npo-al-Kette führt; pro (^ - Mutation, die zur Verkürzung der ^ 1-a-a2-Kette führt; pro-a! ^ 5 - Mutation, die zum Auftreten eines Cysteinrestes führt; pro-a ':

ma "ist eine Mutation, die zu einem übermäßigen Mannosegehalt in einer oder beiden der pro-a-Ketten führt; pro-a2" ist eine unbekannte strukturelle Mutation, die die Spaltung der Kette durch N-Proteinase stört; Pro-a21 '- Mutation, die zu einer Verlängerung der Pro-A2-Kette führt; pro-c ^ 0 "- eine Mutation, die die Struktur des C-terminalen Propeptids der Pro-a2-Kette verändert (mit Genehmigung von Prockop und Kivirikko modifiziert und reproduziert).

Abb. 319-3. Ein 21 Monate alter Junge mit Typ III-Osteogenese imperfecta. Das Kind leidet an mehreren Brüchen der Arme und Beine. Es ist homozygot für die Deletion von 4 Basenpaaren in den Genen der pro-a2 (1) -Ketten, was zu einer Änderung der Sequenz der letzten 33 Aminosäuren in diesen Proteinen führte. In dieser Hinsicht schlossen sich die pro-a2 (1) -Ketten nicht mit den pro-a1 (I) -Ketten, und die einzige Form des Procollagens vom Typ I schien Trimere der pro-al (I) -Ketten zu sein, bei denen die C-terminalen Regionen ungedreht blieben ( Reproduzieren Sie sich durch Beseitigen anderer erblicher Defekte oder Einflüsse von Umweltfaktoren, die zu Osteopenie oder Osteoporose führen, und identifizieren Sie die Auswirkungen von Mutationen in verschiedenen Arten von Bindegewebe. Diese Anzeichen können einzeln oder zusammen bestimmt werden (Tabelle 319-2). Um die Diagnose in der frühen Kindheit zu stellen, reicht es aus, eine Kombination aus blauer Sklera und Frakturen zu erkennen. Ebenso reicht es aus, die Kombination von Frakturen mit charakteristischen Anomalien der Zähne (unvollständige Dentinogenese) zu bestimmen. Einige Spezialisten messen der Diagnose der Fragilität von Knochen mit frühzeitiger Taubheit bei einem Patienten oder seinen Familienangehörigen eine diagnostische Bedeutung bei, während andere nur auf der Grundlage der Knochenbrüchigkeit diagnostizieren, was nicht darauf zurückzuführen ist eshnimi Faktoren (wie wenig körperliche Aktivität oder mit reduzierter Leistung) oder mit anderen erblichen Syndromen, Skelettdysplasien wie (Tabelle. 319-3). Da einige Familienmitglieder vor der Postmenopause keine Frakturen haben, können milde Formen der Krankheit nicht von einer postmenopausalen Osteoporose unterschieden werden. Einige Personen mit Osteoporose können heterozygote Träger von Gendefekten sein, die in Homozygoten Osteogenesis imperfecta verursachen. In diesem Zusammenhang ist es ratsam, die postmenopausale Osteoporose in das Spektrum der gleichen Erkrankungen aufzunehmen, zu denen auch die unvollständige Osteogenese gehört.

Für die Klassifizierung der Osteogenese imperfecta wird die von Sillence vorgeschlagene Klassifizierung verwendet (siehe Tabelle 319-2). Typ I tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1:30 000 auf. Es handelt sich um eine milde oder mittelschwere Erkrankung, die als autosomal dominantes Merkmal in Kombination mit blauer Sklera vererbt wird. Die schwerste Erkrankung ist Typ II. Typ III und IV haben einen mittleren Schweregrad zwischen Typ I und II.

Anomalien des Skeletts. Bei der Typ-I-Krankheit kann die Knochenbrüchigkeit stark sein, was die körperliche Aktivität des Patienten einschränkt, oder so gering, dass der Patient überhaupt keine Beschwerden empfindet. Bei Typ II sind Knochen und andere Bindegewebstypen so zerbrechlich, dass der Tod sogar in der Gebärmutterperiode, bei der Geburt oder in den ersten Wochen nach der Geburt eines Kindes auftritt. Bei den Erkrankungen III und IV können Mehrfachbrüche, die auch bei minimalen körperlichen Auswirkungen auftreten, zu Stauungen und Knochenverformungen führen. Bei vielen Patienten treten Frakturen besonders häufig in der Kindheit auf; nach der Pubertät nimmt ihre Häufigkeit ab und während der Schwangerschaft und nach den Wechseljahren nimmt sie wieder zu. Schwere Kyphoscoliose kann Atemwegserkrankungen verursachen und zu Lungeninfektionen führen. Die Knochendichte ist reduziert, aber die Meinungen unterscheiden sich bei bestimmten morphologischen Störungen. Der allgemeine Eindruck ist, dass die Heilung von Frakturen normalerweise erfolgt. Bei einigen Patienten mit relativ milden Symptomen weist der Schädel viele Dellen auf, offensichtlich aufgrund kleiner Ossifikationsherde.

Tabelle 319-2. Klassifizierung der Osteogenese imperfecta nach klinischen Manifestationen und Vererbungsart (nach Sillence)

Hinweis AD - autosomal dominant; AR - autosomal rezessiv; C - sporadisch.

Tabelle 319-3. Partielle Differentialdiagnose der Osteogenese imperfecta

Quelle: modifiziert von Smith et al., P. 126.

Augensymptome Die Farbe der Sklera variiert von normal bis leicht bläulich oder von blaugrau bis hellblau. Die Bläue ist auf das Ausdünnen oder die Durchlässigkeit der Kollagenfasern der Sklera zurückzuführen, durch die die Choroidea gesehen wird. Andere Augensymptome werden bei einer Reihe von Patienten festgestellt. In einigen Familien kann die blaue Lederhaut eine vererbte Eigenschaft sein, ohne dass die Knochenbrüchigkeit zunimmt.

Unvollständige Dentinogenese. Der Zahnschmelz einer harten Zahnplatte ist relativ normal, aber die Zähne sind aufgrund ungeeigneter Dentinablagerungen bernsteinfarben, gelbbraun oder durchscheinend blaugrau. Babyzähne sind in der Regel kleiner als normal und bleibende Zähne sind spitz und haben sozusagen eine Basis. Genau die gleichen Anomalien der Zähne können unabhängig von der Osteogenese imperfecta vererbt werden.

Taubheit Ab einem Alter von 10 Jahren oder später entwickelt sich Taubheit. Sie wird durch eine Verletzung des Durchgangs von Schwingungen durch das Mittelohr in Höhe der Basis des Steigbügels verursacht. Die histologische Untersuchung zeigt eine unzureichende Ossifikation, eine Persistenz der normalerweise verknöchelten Knorpelbereiche und Streifen von Kalziumakkumulation.

Verwandte Manifestationen. Bei vielen Patienten und Mitgliedern vieler Familien zeigen sich Anomalien in anderen Bindegewebstypen. In einigen Fällen gibt es Veränderungen in Haut und Gelenken, die sich nicht von denen des Ehlers-Danlos-Syndroms unterscheiden (siehe unten). Eine kleine Anzahl von Patienten weist eine Dysfunktion des Herz-Kreislaufsystems auf, wie Regurgitation von Aortenklappen, Mitralklappenprolaps, Mitralinsuffizienz und Brüchigkeit der Wände großer Blutgefäße. Hypermetabolismus kann mit einem Anstieg des Serum-Thyroxin-Spiegels, Hyperthermie und übermäßigem Schwitzen auftreten. Bei milderen Formen der Krankheit können damit verbundene Symptome in den Vordergrund treten.

Die Art der Vererbung. Die Typ-I-Krankheit wird als autosomal-dominantes Merkmal mit nicht konstantem Ausdruck vererbt, so dass sie sich in einer Generation manifestieren kann.

Bei einer letalen Variante des Typs II kann die Vererbung autosomal rezessiv sein, aber bei mehreren Fällen des Typs II mit geklärtem Gendefekt gab es neue Mutationen. Die Art der Vererbung ist das Hauptkriterium für die Unterscheidung zwischen den Typen III und IV (siehe Tabelle 319-2), aber manchmal ist es sehr schwierig, eine rezessiv vererbte Form von einer neuen autosomal dominanten Mutation zu unterscheiden.

Molekulare Defekte. Da die meisten Gewebe in der Osteogenese imperfecta reich an Typ I-Kollagen sind, wird angenommen, dass viele ihrer Formen mit Mutationen in den Strukturgenen dieses Proteins assoziiert sind, mit Genen, die seine posttranslationale Verarbeitung bestimmen, oder mit Genen, die dessen Expression regulieren. Mutationen von Procollagen Typ I-Genen wurden nun in vier Varianten der Osteogenese imperfecta Typ II geklärt. Eine Variante war durch eine Deletion in einem der Allele des pro-al (I) -Gens gekennzeichnet (Abb. 319-4). Es dehnte sich auf drei Exons aus, verhinderte aber nicht die Transkription des Gens. Als Ergebnis war die pro-al (I) -Kette 84 Aminosäuren kürzer als normal. Diese Mutation war tödlich, da die verkürzte pro-al (I) -Kette mit normalen pro-al (I) - und pro-a2 (1) -Ketten assoziiert war (vgl. Abb. 319-4). Die Verkürzung der pro-al (I) -Kette verhinderte, dass sich die Moleküle zu einer Dreifachhelix verdrehen. In dieser Hinsicht blieben die meisten Procollagenmoleküle in einem Prozess, der als Proteinsuizid oder negative Komplementarität bezeichnet wurde, aufgedreht und zerfielen schnell (vgl. Abb. 319-4). In der zweiten letalen Variante des Krankheitstyps II führte die Mutation zur Synthese einer solchen pro-a2 (1) -Kette, die etwa 20 Aminosäuren kürzer war als die Norm. Das zweite Allel funktionierte nicht, sodass alle Pro-A2-Ketten verkürzt wurden. In der dritten Variante des Typs II verkürzte eine Mutationsdeletion im Allel der pro-a2 (1) -Kette die synthetisierte Pro-a2-Kette um etwa 100 Aminosäuren. In der vierten Variante des Typs II wurde eine einzelne Base ersetzt, die dazu führte, dass ein Cysteinrest in der a 1 (1) -Kette anstelle von Glycin auftrat und dadurch die Konformation der Drei-Helix-Proteine brach.

Mutationen von Procollagen-Typ-I-Genen wurden auch in zwei Varianten der Typ-III-Krankheit geklärt. Bei einem von ihnen wurde eine Deletion von vier Basenpaaren bestimmt, die die Sequenz der letzten 33 Aminosäuren in der pro-a2 (1) -Kette veränderten. Der Patient war wegen dieses Defekts homozygot und keine der pro-a2 (1) -Ketten war in den Procollagenmolekülen enthalten. Stattdessen bestand Procollagen Typ I aus einem Trimer von pro-al (I) -Ketten. Dieses Trimer hatte eine Drei-Helix-Konfiguration, war aber instabil. Eltern des Patienten, die sich in zweiter Verwandtschaft befanden, waren wegen derselben Mutation heterozygot und litten bereits im Alter von 30 Jahren an Osteoporose. In einer anderen Variante des Typs III führten strukturelle Änderungen im C-terminalen Propeptid zu einer Erhöhung der Mannosemenge. Bei einem Patienten mit einigen Symptomen der Typ-I-Krankheit und anderen, die für Typ-II-Krankheit typisch sind, wurden die pro-a2 (1) -Ketten um etwa 100 Aminosäuren verkürzt.

Basierend auf diesen Daten kann eine Reihe von Verallgemeinerungen bezüglich Kollagengenmutationen gemacht werden. Eine davon ist, dass die Mutation, die zur Synthese abnormaler Proteine führt, schädlicher sein kann als das nicht funktionierende Allel. Die zweite ist, dass Mutationen, die eine Verkürzung von Polypeptidketten verursachen, häufiger als andere sein können. Bei den meisten Patienten werden molekulare Defekte jedoch nicht identifiziert. Viele von ihnen könnten Mutationen von Splicing-RNA oder Mutationen auf einzelnen Basen aufweisen, die in so großen Genen wie dem Procollagen-Typ-I-Gen schwer nachzuweisen sind. Eine Reihe von Varianten der Osteogenese imperfecta könnte durch Mutationen anderer Gene hervorgerufen werden, deren Expression für den Aufbau und die Erhaltung der Struktur von Knochen und anderen Arten von Bindegewebe erforderlich ist.

Diagnose Wenn keine kardinalen Anzeichen einer Krankheit vorliegen, ist die Diagnose schwer zu stellen und viele Fälle bleiben wahrscheinlich nicht diagnostiziert. Die Möglichkeit anderer pathologischer Zustände, die die Fragilität von Knochen im Säuglings- und Kindesalter betreffen, muss berücksichtigt werden (siehe Tabelle 319-3). Bei 1/3 der Patienten mit Elektrophorese von Procollagen Typ I (synthetisiert durch Hautfibroblasten in Kultur) kann eine anomale Pro - & bgr; -Kette in einem Polyacrylamidgel gefunden werden. In den meisten Fällen spiegelt die Änderung der Mobilität die posttranslationale Modifikation wider und erlaubt keine Bestimmung der genauen Art der Mutation oder der Art der Erkrankung.

Behandlung Es liegen keine überzeugenden Belege für die Möglichkeit einer wirksamen Behandlung vor. In milder Form müssen die Patienten nach einer Verringerung der Häufigkeit von Frakturen im Alter von 15 bis 20 Jahren möglicherweise nicht behandelt werden, doch während der Schwangerschaft oder nach dem Einsetzen der Menopause, wenn die Häufigkeit der Frakturen wieder ansteigt, ist besondere Aufmerksamkeit erforderlich. Bei schwereren Formen benötigen Kinder ein breites Programm an Physiotherapie, chirurgischer Behandlung von Frakturen und. Fehlbildungen des Skeletts, berufliche Ausbildung und emotionale Unterstützung für den Patienten und seine Eltern. Für viele Patienten ist der Intellekt ausreichend entwickelt und sie machen trotz der ausgeprägten Deformationen eine erfolgreiche Karriere. Es empfiehlt sich, das von Bleck entwickelte Haltungsprogramm zu verwenden. Bei vielen Frakturen werden die Knochen nur minimal verschoben, und es kommt zu einer gewissen Schwellung des Weichgewebes, so dass für 1-2 Wochen nur eine leichte Dehnung erforderlich ist, gefolgt von einer leichten Schiene. Bei schmerzlosen Frakturen muss die Physiotherapie frühzeitig begonnen werden. In Bezug auf die Durchführbarkeit der Korrektur von Gliedmaßenverformungen unter Verwendung eines in langen Knochen platzierten Stahlnagels sind die Meinungen widersprüchlich. Die Rechtfertigung für dieses Verfahren kann die Tatsache sein, dass die Korrektur von Deformitäten im Kindesalter erwachsenen Patienten erlaubt, normal zu gehen.

Abb. 319-4. Schematische Darstellung eines molekularen Defekts in der Osteogenese imperfecta Typ II. a: schematische Darstellung einer Gendeletion. Wie im Text erwähnt, besteht das pro-a1 (1) -Gen beim Menschen aus 18.000 Basenpaaren und enthält etwa 50 Exons (vertikale dunkle Linien). Die Deletion enthielt drei Exons, die 252 Basenpaare kodierender Sequenzen enthielten, b: ein "Proteinsuizid" -Schema oder negative Komplementarität. Die synthetisierten verkürzten pro-al (1) -Ketten wurden durch Disulfidbrücken mit den intakten npo-a (I) -Ketten verbunden und verbunden. Procollagen-Moleküle, die eine oder zwei verkürzte pro-al (I) -Ketten enthalten, verdrehten sich bei 37 ° C nicht zu einer Dreifachhelix und brachen zusammen. Bei einem sporadischen homozygoten Defekt wurde die Menge des funktionierenden Prokollagens um etwa 75% reduziert (modifiziert und mit Genehmigung von Prockop und Kivirikko reproduziert).

Eine genetische Beratung für die Typen II, III und IV der Erkrankung ist wegen der Mehrdeutigkeit der Erbschaftsart schwierig. Mit Hilfe der Röntgen- und Ultraschallbildgebung konnte die Osteogenese imperfecta bereits in der 20. Schwangerschaftswoche beim Fetus diagnostiziert werden. In den wenigen Familien, in denen der Gendefekt genau identifiziert wurde, konnte für DNA-Tests in der vorgeburtlichen Diagnostik der DNA-Test in geeigneten Laboren durchgeführt werden. Für Procollagen-Gene des Typs I wurde ein Polymorphismus mit Restriktionsfragmentlänge identifiziert, und dieser Ansatz könnte für die vorgeburtliche Diagnose verwendet werden. Eine Fruchtwasser-Kultur synthetisiert Kollagen, es ist jedoch unrealistisch, diese Kulturen zur Identifizierung von Mutationen zu verwenden.

Gemeinsame Manifestationen. Unter dem Namen „Ehlers-Danlos-Syndrom“ wird eine Gruppe von erblichen Anomalien mit erhöhter Gelenkbeweglichkeit und Hautmanifestationen verbunden (Abb. 319-5). Beighton teilte dieses Syndrom zunächst in fünf Typen ein (Tabelle 314-4). Typ I ist eine klassische schwere Form der Erkrankung, bei der sowohl eine übermäßige Beweglichkeit der Gelenke als auch eine typisch samtige und zu dehnbare Haut festgestellt werden. Typ II ist dem Typ I ähnlich, aber die Symptome sind weniger ausgeprägt. Bei Typ III ist die übermäßige Beweglichkeit der Gelenke ausgeprägter als Hautveränderungen. Typ IV zeichnet sich durch ein starkes Ausdünnen der Haut und einen plötzlichen plötzlichen Tod aufgrund von Rissen großer Blutgefäße oder innerer Organe aus. Typ V ist dem Typ II ähnlich, wird jedoch als Merkmal vererbt, das an das X-Chromosom gebunden ist.

Abb. 319-5. Schematische Darstellung der Haut- und Gelenkveränderungen beim Ehlers-Danlos-Syndrom (SED).

Das Mädchen (oben rechts) leidet am SED-IVB-Typ mit Luxation beider Hüften, was einer chirurgischen Korrektur nicht zugänglich ist [mit Genehmigung von Prockop und Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabelle 319-4. Einstufung von Patienten mit Ehlers-Danlos-Syndrom, basierend auf den klinischen Manifestationen und der Art der Vererbung

Alternative Namen: Typ I - bösartig, Typ II - leicht, Typ III - gutartige familiäre übermäßige Beweglichkeit der Gelenke, Typ IV - mit Blutergüssen oder Aorta, Typ V - verbunden mit dem X - Chromosom, Typ VI - Okular, Typ VII - angeborenes Vielfaches Arthrohalose, Typ VIII - Parodontalform, Typ IX - Ehlers-Dunlot-Syndrom mit eingeschränktem Kupfermetabolismus, Menkes-Syndrom (einige Varianten) und Hautschwäche (einige Varianten).

2 BP - autosomal dominant, AR - autosomal rezessiv, X - verknüpft mit dem X - Chromosom.

Anschließend wurden zusätzliche Typen (VI, VII und IX) mit biochemischen Störungen und Phänotypen identifiziert, die nicht den von Beighton beschriebenen Typen entsprechen. Allerdings wurden nicht bei allen Patienten mit diesen Phänotypen molekulare Defekte identifiziert, die die Grundlage der Klassifizierung bildeten. Typ VII wird durch eine generalisierte Parodontitis und mäßige Veränderungen der Gelenke und der Haut identifiziert. Viele Patienten und ihre Familienangehörigen können bei keiner der neun genannten Arten von Syndrom als krank eingestuft werden.

Veränderungen in den Bändern und Gelenken. Der Grad der "Lockerung" und der Hypermobilität der Gelenke kann von mild bis so schwer variieren, dass er von scharfen, nicht reduzierbaren Luxationen der Knochen in der Hüfte und anderen Gelenken begleitet wird. Bei weniger schweren Formen können sich Patienten selbst verschieben oder sie vermeiden, wodurch die körperliche Aktivität eingeschränkt wird. Mit zunehmendem Alter nehmen bei manchen Patienten die Symptome zu, aber im Allgemeinen verringert die ausgeprägte "Lockerheit" der Gelenke die Lebenserwartung nicht.

Haut Die Hautveränderungen reichen von Verdünnung, Weichheit und Geschmeidigkeit bis hin zu übermäßiger Dehnbarkeit und Zerbrechlichkeit. Bei Patienten mit bestimmten Arten des Syndroms sind Blutergüsse charakteristisch. Bei Typ IV glänzen subkutane Gefäße durch dünne Haut, bei Typ I können bei der geringsten Verletzung transluzente Narben auftreten („Tissue-Papier“). Ähnliche, jedoch weniger ausgeprägte Anzeichen einer gestörten Heilung von Hautverletzungen finden sich in anderen Formen, insbesondere in Typ V. Bei Patienten mit Typ VIII ist die Haut eher brüchig als dehnbar und die Wunden heilen ab, wobei atrophisch pigmentierte Narben zurückbleiben.

Verwandte Änderungen. Neben Veränderungen der Gelenke und der Haut kann bei Patienten, insbesondere bei Typ-I-Syndrom, die Mitralklappe des Herzens vorkommen. Oft gekennzeichneter Plattfuß und milde oder mäßige Skoliose. Schwere "Lockerheit" der Gelenke mit wiederholten Luxationen kann zu frühzeitiger Arthrose führen. Bei den Typen I und IX werden häufig Hernien gebildet, bei Typ IV kann es zu spontanen Rupturen der Aorta und des Darms kommen. Bei Typ VI führt die kleinste Augenverletzung häufig zum Bruch der Membranen, und Kyphoscoliose verursacht Atemstillstand. Bei dieser Art von Patienten ist die Sklera oft blau. Bei Typ IX sind die Veränderungen der Gelenke und der Haut minimal. Dieser Typ wird hauptsächlich durch eine Verletzung des Kupfermetabolismus identifiziert und umfasst Zustände, die zuvor als Hautschwäche-Syndrom (Cutis laxa) bezeichnet wurden und als Merkmal vererbt wurden, das mit dem X-Chromosom in Verbindung steht, das mit dem X-Chromosom durch das Ehlers-Danlos-Syndrom und das Menkes-Syndrom verknüpft ist. Die Patienten entwickeln häufig Blasen-Divertikel, Hernien und Skelettanomalien, einschließlich der typischen "Hörner" des Okzipits sowie Schwäche der Haut. In dem Fall, der zuvor als Cutis laxa bezeichnet wurde, ist es die Schwäche der Haut, die als Leitsymptom dient und den Patienten das Aussehen vorzeitig gealterter Personen gibt. Sie entwickeln oft Emphysem und Lungenstenose.

Molekulare Defekte. Bei Syndrom I, II und III sind molekulare Defekte unbekannt. Bei der Elektronenmikroskopie der Haut einiger Patienten kann man die ungewöhnliche Struktur der Kollagenfasern erkennen, aber ähnliche Fibrillen werden manchmal in der Haut eines gesunden Menschen entdeckt.

Patienten mit Typ-IV-Krankheit scheinen einen Defekt in der Synthese oder Struktur von Typ-III-Kollagen zu haben. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass sie zu spontanen Perforationen der Aorta und des Darms neigen, d. H. Gewebe, die an Typ III-Kollagen reich sind. In einer der Varianten des Typs IV besteht der Defekt in der Synthese von strukturell anormalen Pro - (III) - Ketten. Sie treten in das Prokollagenmolekül vom Typ III in gleichen stöchiometrischen Verhältnissen mit normalen Pro - & bgr; (III) -Ketten ein, so dass die meisten Prolollagenmoleküle vom Typ III eine oder mehrere abnormale Pro (III) -Ketten enthalten. Diese Moleküle sind "Suizid" oder negative Komplementarität und daher enthält die Haut fast kein Kollagen vom Typ III. Bei anderen Varianten des Typs IV ist die Synthese oder Sekretion von Procollagen des Typs III beeinträchtigt.

Das Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VI wurde erstmals bei zwei Schwestern mit der Begründung identifiziert, dass ihr Kollagen aufgrund des Mangels an Lysylhydroxylase eine geringere Menge an Hydroxylysin enthielt. Bei anderen Patienten wurde ein Versagen desselben Enzyms festgestellt. Bei einigen Patienten mit einem klinischen Bild des Typ-VI-Syndroms wird jedoch kein Lysylhydroxylase-Mangel festgestellt.

Das Typ-VII-Syndrom wurde erstmals als Defekt bei der Umwandlung von Prokollagen in Kollagen bei Patienten mit übermäßiger Gelenkbeweglichkeit und Luxationen identifiziert. Dieser Zustand auf molekularer Ebene wird durch zwei Arten von genetischen Erkrankungen verursacht. Bei einem von ihnen (Typ VIIA) besteht ein Mangel an Procollagen-Proteinase - einem Enzym, das das N-terminale Peptid von Procollagen Typ I abspaltet. Diese Form der Krankheit wird als autosomal-rezessiv vererbt. Die zweite Form (VIIB) ist durch eine Reihe von Mutationen gekennzeichnet, die der Wirkung von N-Proteinase eine Art I-Prokollagen-Resistenz verleihen. Das Enzym erfordert eine native Konformation des Proteinsubstrats und beeinflusst Typ-I-Prokollagen mit einer veränderten Konformation nicht. Eine Änderung der Aminosäuresequenz in den Pro - & bgr; -Ketten von Procollagen Typ I kann an einer Stelle lokalisiert werden, die vom Ort der Enzymwirkung weit entfernt ist, und zwar bis zu 90 Aminosäuren. In beiden Varianten (Typ VIIA und VIIB) des Typs VII führt die Konservierung des N-Propeptids im Molekül zur Bildung extrem dünner Fibrillen. Wie bereits erwähnt, können diese dünnen Fibrillen an der Konstruktion von Knochen beteiligt sein, sie geben jedoch den Bändern und Gelenkbeuteln nicht die notwendige Festigkeit.

Die meisten der untersuchten Patienten mit Typ IX-Syndrom verletzten den Metabolismus von Kupfer (siehe Kapitel 77). Niedrige Kupfer- und Ceruloplasminspiegel im Serum gehen mit einem starken Anstieg des Kupfergehalts in den Zellen einher. Molekulare Defekte scheinen bei einigen Patienten mit der Synthese eines diffundierenden Faktors verbunden zu sein, der an der Regulation des Metallothionein-Gens oder einer anderen Seite des Kupfermetabolismus beteiligt ist.

Diagnose Die Diagnose basiert immer noch auf klinischen Anzeichen. Biochemische Studien zur Erkennung bekannter Erkrankungen sind nach wie vor sehr umständlich und zeitraubend. Bei der Typ-IV-Krankheit würde eine Inkubation einer Hautfibroblasten-Kultur mit radioaktivem Prolin oder Glycin, gefolgt von einer Gelelektrophorese von neu synthetisierten Proteinen, eine Verletzung der Synthese oder Sekretion von Typ III-Prokollagen erkennen. Für die vorgeburtliche Diagnose ist dieser Ansatz derzeit nicht anwendbar. Die Untersuchung der Sekretions- und Verarbeitungsgeschwindigkeit von Typ I-Procollagen in der Kultur von Hautfibroblasten bietet Forschern einen einfachen Weg, um einen Procollagen-N-Proteinase-Mangel und strukturelle Mutationen zu identifizieren, die die Abspaltung des N-terminalen Propeptids verhindern. Somit könnte dieses Verfahren bei der Diagnose von VIIA- und VIIB-Typ VII-Varianten des Syndroms nützlich sein. Positive Ergebnisse der Analyse werden jedoch während der Untersuchung und bei einigen Patienten mit Osteogenesis imperfecta erzielt. Bei Verdacht auf Ehlers-Syndrom - Danlos Typ IX, können Sie die Diagnose durch Bestimmung des Kupfer- und Ceruloplasminspiegels in Serum- und Fibroblastenkulturen bestätigen. In Kürze können wir die Verwendung spezifischer DNA-Analysen bei der Untersuchung von Familienmitgliedern erwarten, die Genmutationen, die für Typ I-Syndrom charakteristisch sind, genau festgestellt haben. Wahrscheinlich wird in Familien mit schweren Formen des Syndroms die Methode zur Untersuchung des Polymorphismus der Länge von Restriktionsfragmenten auch für die vorgeburtliche Diagnose verwendet (siehe auch Kapitel 58).

Behandlung Eine spezifische Behandlung wird nicht entwickelt. Die chirurgische Korrektur und Stärkung der Gelenkbänder erfordert einen sorgfältigen individuellen Ansatz, da die Bänder oft keine Nähte halten. Bei allen Patienten, insbesondere bei Verdacht auf Typ IV, ist es notwendig, den Zustand des Herz-Kreislaufsystems zu überprüfen. Beim Bluterguss bestimmen Sie den Zustand des Gerinnungs- und Gerinnungssystems, aber die Ergebnisse dieser Studien unterscheiden sich normalerweise nicht von der Norm.

Gemeinsame Manifestationen. Das Marfan-Syndrom wird durch die charakteristischen Veränderungen von drei Arten von Bindegewebe bestimmt: Skelett, Okular und Kardiovaskulär (Abb. 319-6). Das Syndrom wird autosomal-dominant vererbt, wobei 15–30% der Fälle bei frischen Mutationen auftreten. Relativ oft wird aufgrund eines nicht konstanten Ausdrucks ein "Sprung durch Erzeugung" bestimmt. Darüber hinaus können in einigen Familien individuelle Anzeichen (ein typischer „Marfanoid-Typ“, Linsenversetzung und Durchblutungsstörungen) separat vererbt werden. In dieser Hinsicht wird die Diagnose normalerweise nicht gestellt, bis mindestens ein Familienmitglied charakteristische Veränderungen in mindestens zwei der drei Bindegewebssysteme aufzeigt.

Abb. 319-6. Der Junge ist 16 Jahre alt und hat ein Marfan-Syndrom. Manifestationen des Syndroms umfassen eine Verschiebung der Augenlinse, ein längliches, dünnes Gesicht, lange Finger (Arachnodactylie), lange Gliedmaßen (Dolichostenomelia) und Depression des Brustbeins (Pectus Exegatum) (mit freundlicher Genehmigung von J.G. Hall).

Anomalien des Skeletts. Die Patienten sind in der Regel größer als ihre Angehörigen und ihre Arme und Beine sind merklich gestreckt. Das Verhältnis der oberen Körperhälfte (von der Krone zum Schambein) zum unteren Bereich (vom Schambein zum Fuß) beträgt in der Regel zwei Standardabweichungen, die unter dem Durchschnitt des entsprechenden Alters, Geschlechts und der Rasse liegen. Die Finger und Zehen sind normalerweise lang und dünn (Arachnodaktylie oder Dolichostenomelie), aber es ist objektiv schwer zu beweisen. Durch die Zunahme der Rippenlänge wird der Brustkorb oft deformiert und bildet eine Vertiefung ("Schuhmacher-Brust") oder einen Vorsprung ("Hühnerbrust"). Manchmal ist die Truhe deutlich symmetrisch. In der Regel gibt es Skoliose, oft mit Kyphose.

Entsprechend der Beweglichkeit der Gelenke können die Patienten in drei Gruppen eingeteilt werden. Die meisten von ihnen haben eine mäßige Hypermobilität vieler Gelenke. Bei einigen Patienten ist es stärker ausgeprägt (wie beim Ehlers-Danlos-Syndrom), aber einige von ihnen haben steife Gelenke und Kontrakturen der Hände und Finger. Patienten dieser Gruppe (vertragliche Arachnodaktylie) scheinen weniger anfällig für kardiovaskuläre Störungen zu sein.

Veränderungen im Herz-Kreislauf-System. In der Regel ist die Mitralklappe nach hinten durchbrochen, die Aorta ist erweitert. Seine Expansion beginnt an der Wurzel und geht zu einem sezierenden Aneurysma und Ruptur über. Die Echokardiographie eignet sich besonders zur Diagnose dieser Anomalien.

Augensymptome Ein charakteristisches Zeichen ist die Subluxation (Ektopie) der Linse in der Regel nach oben. Es kann jedoch nur durch Untersuchung mit einer Spaltlampe erkannt werden. Die Verschiebung der Linse in der vorderen Augenkammer kann ein Glaukom verursachen, das sich jedoch häufig nach dem Entfernen der Linse entwickelt. Die Länge des Augapfels ist größer als normal, was zu Kurzsichtigkeit und Netzhautablösung führt.

Verwandte Änderungen. An der Haut der Schulter und des Gesäßes sind Striae sichtbar. Im übrigen bleibt es unverändert. Einige Patienten entwickeln einen spontanen Pneumothorax. Oft gibt es hohe Bögen des Himmels und der Füße.

Diagnose Der einfachste Weg, eine Diagnose zu stellen, ist, wenn der Patient oder seine Angehörigen objektive Anzeichen für eine Subluxation der Linse, eine Aortendilatation und schwere Kyphoskoliose oder Brustverformungen aufweisen. Wenn die Linsenektopie und das Aortenaneurysma häufig diagnostiziert werden, auch wenn keine äußeren "marfanoiden" Anzeichen oder eine Familienanamnese vorliegen. Alle Patienten mit Verdacht auf dieses Syndrom sollten mit einer Spaltlampe und einer Echokardiographie untersucht werden. Homocystinurie (s. Tab. 319-3) sollte für die negativen Ergebnisse des Cyanidnitprussid-Tests für das Vorhandensein von Disulfiden im Urin ebenfalls ausgeschlossen werden. Die Linsenektopie kann auch bei Patienten mit dem Ehlers-Danlos-Syndrom I, II und III auftreten, jedoch fehlt ihnen ein marfanoides Aussehen und charakterisiert Hautveränderungen, die beim Marfan-Syndrom nicht vorhanden sind.

Behandlung Wie bei anderen Erbkrankheiten des Bindegewebes gibt es keine spezifische Behandlung für das Marfan-Syndrom. Einige Experten empfehlen die Verwendung von Propranolol (Anaprilin), um schwere Aortenkomplikationen zu vermeiden, die Wirksamkeit ist jedoch nicht belegt. In einer Reihe von Fällen wurden chirurgische Aorten-, Aorten- und Mitralklappenplastiken durchgeführt.

Die Skoliose kann fortschreiten, daher ist eine mechanische Verstärkung des Skeletts und eine Physiotherapie erforderlich, wenn sie 20 ° überschreitet, oder eine Operation, wenn sie fortschreitet und 45 ° überschreitet. Östrogene wurden verwendet, um Menarche bei Mädchen mit progressiver Skoliose zu induzieren, aber bestimmte Ergebnisse wurden nicht erzielt.

Die Subluxation der Linse erfordert selten eine Entfernung, aber die Patienten müssen wegen der Möglichkeit einer Netzhautablösung genau überwacht werden.

Bei der Beratung gehen Sie von der Wahrscheinlichkeit von 50% aus, ein abnormales Gen zu erben. Aufgrund der Heterogenität der Krankheit kann der Schweregrad der Nachkommen größer oder geringer als der der Eltern sein. Frauen sollten über das hohe Risiko für Herz-Kreislaufstörungen während der Schwangerschaft informiert werden.

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