Lee Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom (Li-Fraumeni-Syndrom) ist ein hereditäres Syndrom mit autosomal-dominantem Erbgang, begleitet von der frühen Entwicklung von Tumoren und deren Multiplizität bei einem Patienten. Die Familiengeschichte wird am häufigsten durch mehrere Fälle der Entwicklung eines frühen onkologischen Prozesses bei Verwandten des 1. und 2. Grades der Verwandtschaft belastet.

Um eine Krankheit zu entwickeln, genügt es, eine Mutation von einem der Elternteile zu erben, d. H. pathologischer Prozess entwickelt sich in Gegenwart einer Mutation in heterozygoter Form. Es sollte auch beachtet werden, dass in etwa 20% der Fälle das Li-Fraumeni-Syndrom das Ergebnis einer De-novo-Mutation ist, d. H. Bei spontan auftretender Mutation in einer der Keimzellen der Eltern (sog. spontane Mutagenese) fehlt in einer solchen Situation die familiäre Belastung.

Am häufigsten werden Mutationen im TP53-Gen gefunden, das sich am kurzen Arm von Chromosom 17 (17p13) befindet und aus 11 Exons besteht. Bis heute wurden mehrere Tausend verschiedener Mutationen des TP53-Gens beschrieben. Es wurde gezeigt, dass die meisten Mutationen zwischen dem 5. und 8. Exon lokalisiert sind. Einige der Änderungen betreffen nicht kodierende Regionen des Gens. Einige Mutationen werden durch umfangreiche Deletionen dargestellt, die mithilfe der MLPA-Methode identifiziert werden können (Multiplex-Ligase-abhängige Amplifikation von Sonden aus dem Englischen. Multiplex-Ligations-abhängige Sondenamplifikation).

Das TP53-Gen codiert ein Protein, das an den Prozessen des Zellteilungsstillstands, der Apoptose, der physiologischen Alterung von Zellen und der DNA-Reparatur beteiligt ist. Eine Änderung der Struktur des Proteinprodukts des Gens sowie eine Änderung des Expressionsniveaus von TP53 führt zu einer Störung der Ausführung der obigen Funktionen durch das Protein, was mit einem erheblichen Anstieg des Risikos der Entwicklung des Krebsprozesses einhergeht.

Die Durchdringung des Gens ist sehr hoch. Im Alter von 50 Jahren entwickelt sich bei Frauen mit einer Mutation im TP53-Gen der onkologische Prozess in 93% der Fälle, bei Männern ist die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, etwas geringer und beträgt im Alter von 50 Jahren 68%. In diesem Fall beträgt das durchschnittliche Entwicklungsalter des Tumorprozesses bei Frauen 29, bei Männern 40 Jahre. Im Alter von 30 Jahren entwickelt sich bei Menschen, die heterozygote Träger einer Mutation im TP53-Gen sind, in 50% der Fälle ein invasiver Krebs, während in der Allgemeinbevölkerung nur 1% der Menschen in diesem Alter einen onkologischen Prozess zeigen. Im Alter von 70 Jahren liegt die Wahrscheinlichkeit der Tumorbildung bei Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom bei über 90%.

Die häufigsten Tumoren bei diesem Syndrom sind Weichteilsarkome, Osteosarkome, Nebennierenrinden-Sarkome (80% der Kinder mit einem adrenokortikalen Karzinom haben TP53-Mutationen), Brustkrebs, Gehirntumore, Leukämie. Man findet auch Medulloblastom, Rhabdomyosarkom, Larynxkarzinom, Melanom, Tumoren der Keimzellen, Pankreas-Karzinom, Magen, Prostata. In der Regel entwickeln sich Tumore früh, häufig gibt es einen primären multiplen onkologischen Prozess. Es werden Fälle beschrieben, in denen bei einer Frau, deren Partner ein Li-Fraumeni-Syndrom hat, ein Gestori- umchoriokarzinom auftritt. Es wird festgestellt, dass diese Schwangerschaftskomplikation in 1% der Fälle von männlichen Trägern einer Mutation im TP53-Gen auftritt.

In der klassischen Form wird die Diagnose des Li-Fraumeni-Syndroms gestellt, wenn ein Proband ein Sarkom unter 45 Jahren, eine Familienanamnese des Patienten mit einem Fall von Krebs unter 45 Jahren und einem anderen Krebs an einem Ort unter 45 oder einem Sarkom aufweist jedes Alter bei Verwandten des ersten oder zweiten Grades der Verwandtschaft (entlang derselben Linie).

Im Rahmen dieser Studie wird nach der Deletion des TP53-Gens durch die MLPA-Methode gesucht.

• Identifizierung der genetischen Ursache von Krebs mit unterschiedlicher Lokalisation (siehe den Text der Beschreibung der Pathologie) (insbesondere wenn die Familiengeschichte durch mehrere Fälle von onkologischer Prozessentwicklung in einem frühen Alter verschlimmert wird).
• Präventive Tests zum Ausschließen / Bestätigen des Deletionsträgers im TP53-Gen (wenn eine Deletion in einem Verwandten festgestellt wird).

• Wenden Sie sich an das Genetico-Labor.
• Probenahme von Biomaterialien (Blut aus einer Vene oder Speichel).
• DNA-Isolierung.
• DNA-Forschung.
• Ausgabe von Laborergebnissen.

Für die Studie müssen Sie Blut aus einer Vene spenden.

Am Tag des Tests wird nicht empfohlen, fetthaltige Nahrungsmittel zu sich zu nehmen.

N / N - Mutation nicht erkannt.

N / MUT (N / DEL) - identifizierte eine Mutation in der heterozygoten Form.

Manifestationen und Therapie beim Li Fraumeni-Syndrom

Das Lee-Fraumeni-Syndrom ist eine seltene Erkrankung genetischer Natur, die das Risiko für bösartige Tumoren im frühen Alter signifikant erhöht.

Es wurde von den amerikanischen Wissenschaftlern Frederick Pei Lee und Joseph F. Fraumeni entdeckt.

Bei diesem Syndrom können sich Tumore in verschiedenen Geweben und Organen des Körpers bilden. Die häufigsten sind:

Der Name dieser Krebsarten stellte auch einen anderen Namen für dieses Syndrom zusammen - SBLA. Es ist sehr selten, dass sie derzeit Methoden entwickeln, um sie so früh wie möglich zu bestimmen.

Symptome

Die Symptome des Li Fraumeni-Syndroms sind sehr unterschiedlich, da sich ein Tumor an verschiedenen Stellen bilden kann. In den meisten Fällen hängen sie von dem Ort ab, an dem die primäre Malignität auftrat.

Das wichtigste Zeichen ist das junge Alter des Patienten.

Laut Statistik ist das Krebsrisiko bei Jugendlichen (unter 30 Jahren) sehr gering und beträgt 1%. Bei diesem Syndrom steigt das Risiko auf 50%. Charakteristisch ist auch, dass eine Person trotz der Behandlung mehrmals die gleiche Art von Krebs bekommen kann.

Gründe

Dieses Syndrom tritt aufgrund eines Gendefekts auf, der autosomal dominant von den Eltern geerbt wird, d. H. Die Anwesenheit eines beschädigten Gens von einem der Eltern ist ausreichend.

Die Hauptursache des Syndroms ist die Mutation des TP53-Gens. Dieses Gen ist ein Tumorsuppressor und steuert die Teilung von Tumorzellen, wobei es die wichtigste Rolle bei der Beendigung ihres Wachstums spielt. Während des normalen Betriebs dieses Gens wird ein spezielles Protein hergestellt, das Tumorzellen abtötet, bevor sie sich teilen.

Es werden zwei Formen dieser Krankheit unterschieden:

Übertragen die Eltern im ersten Fall den Defekt, so kommt es in der zweiten Mutation des Gens aus unerklärlichen Gründen spontan zum Vorschein.

Dieses Syndrom ist lebensbedrohlich, da es die Entwicklung von malignen Tumoren ermöglicht.

Diagnose

Um das Vorhandensein dieser Pathologie zu bestätigen, werden Analysen durchgeführt, um die Mutation des TP53-Gens zu bestimmen. In der Regel ist es sehr charakteristisch und leicht zu diagnostizieren.

Einige Anzeichen des Krankheitsbildes spielen auch eine Rolle, die das Vorhandensein eines Syndroms auch ohne genaue Definition einer Mutation anzeigen kann:

• Ausbildung des Sarkoms bis 45 Jahre;
• das Vorliegen eines Sarkoms oder einer anderen Krebsart bei einem nahen Verwandten, der vor dem 45. Lebensjahr aufgetreten ist.

Behandlung

Typischerweise wird dieses Syndrom bestimmt, nachdem ein maligner Tumor entdeckt wurde. Gleichzeitig ist eine Chemotherapie erforderlich, die die abnormen Zellen zerstören sollte, um ihre Teilung zu stoppen. Es ist auch möglich, den Tumor operativ zu entfernen.

Bei diesem Syndrom ist es dem Patienten strengstens untersagt, eine Lasertherapie durchzuführen, da die Gefahr besteht, dass sich andere Tumore bilden.

Wenn andere Behandlungsmethoden unwirksam sind und eine reale Bedrohung für das Leben einer Person besteht, können experimentelle Medikamente (z. B. Advexin) verwendet werden.

Prävention

Da die Krankheit genetisch bedingt ist, kann ihr Auftreten nicht verhindert werden. Wenn ein Risiko besteht oder ein Syndrom diagnostiziert wurde, sollte der Patient regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, um sicherzustellen, dass Krebs frühzeitig erkannt werden kann.

Lee Fraumeni-Syndrom

Patient B., 19 Jahre (1991, S.), wurde erstmals in die FSCU "RCRC" eingeliefert. NN Blokhin ”RAMS im November 2006 im Alter von 15 Jahren mit der Diagnose eines Osteosarkoms im unteren Drittel des linken Femur. Die Diagnose wird durch offene Biopsie bestätigt. Es wurde eine kombinierte Behandlung durchgeführt, die auf der ersten Stufe 4 neoadjuvante Polychemotherapiezyklen nach dem Schema beinhaltete: Doxorubicin + Cisplatin (vom 11.30.06 bis 17.02.07), die zweite - eine chirurgische Erlaubnis in Höhe der Resektion des distalen linken Femur mit Ersetzung des Defekts durch die Endoprothese des Kniegelenks ( 13.03.07) Die histologische Untersuchung eines entfernten Tumors zeigte Anzeichen einer Pathomorphose Grad III, und an den Rändern der Resektion wurden keine Tumorelemente gefunden.

In der adjuvanten Therapie erhielt der Patient ab dem 27. März 2007 abwechselnd 3 Chemotherapiezyklen nach dem Schema: Doxorubicin + Cyclophosphamid + Cisplatin und 3 Gänge nach dem Schema: Ifosfamid mit einer äquivalenten Menge an Uromitexan + Etoposid. Bei der nächsten Nachuntersuchung im April 2009 wurde in der rechten Nebenniere eine Masse gefunden, die ursprünglich als Osteosarkommetastasierung angesehen wurde. In dieser Hinsicht erhielt der Patient 3 Polychemotherapie-Zyklen nach dem Schema: Ifosfamid + Etoposid + Carboplatin (vom 6. bis 9. September), vor deren Hintergrund Anzeichen eines chronischen Nierenversagens auftraten. In der nächsten Phase wird rechts eine laparoskopische Adrenalektomie durchgeführt. Nach den Ergebnissen einer geplanten histologischen Untersuchung wurde Nebennierenkrebs diagnostiziert. Im März 2010 hatte der Patient Beschwerden wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Unstetigkeiten beim Gehen. MRT des Gehirns mit kontrastierender visualisierter volumetrischer Rundung mit Fuzzy-Konturen, Abmessungen 3,0 × 2,9 cm, zystisch-solide Struktur im Bereich des Kleinhirnwurms mit ventraler Ausbreitung im IV-Ventrikel vor dem Hintergrund des okklusiven Hydrozephalus, ebenfalls als Metastasierung bewertet Osteosarkome. Die Patientin wurde am 31.3.10 im Bereich der Entfernung des Tumors des Kleinhirnwurms mit externer ventrikulärer Drainage des Vorderhorns des lateralen Ventrikels operiert. In einer geplanten morphologischen Studie des Operationsmaterials wurde das Wachstum des GIV-Medulloblastoms der vorwiegend „klassischen“ Version der Struktur festgestellt. In der nächsten Phase (05.05.10 - 10.06.10) wurde eine Bestrahlungstherapie an Gehirn und Rückenmark durchgeführt (SOD 34 Gr + lokal, eine einzelne fokale Dosis von 2 Gr, SOD 54 Gr) wurde auf die Region der hinteren Schädelgrube angewendet. Dem Patienten wurde aufgrund einer Niereninsuffizienz keine Chemotherapie verabreicht. Bei der Kontrollkomplexuntersuchung im Oktober 2010 lagen keine Daten vor, die das Fortschreiten der Krankheit bestätigten. Die Verschlechterung der Patienten trat im Januar 2011 auf, als eine grobe untere Paraparese und Funktionsstörungen der Beckenorgane auftraten. MRT des Gehirns und des Rückenmarks mit Kontrastmittel wurde metastatische Läsion der Medulla oblongata, des Rückenmarks, der Hirnhaut festgestellt. Der Patient starb am 27.02.11 an dem Fortschreiten der Grunderkrankung.

Die Familienanamnese des Patienten, mit Ausnahme des väterlichen Großvaters, der im Alter von 70 Jahren an Magenkrebs gestorben ist, ist nicht belastet. Unter Berücksichtigung der "klassischen" Entwicklung von PMZN, die für SLF charakteristisch ist, wurde der Patient im Rahmen der Bestimmung der Primärstruktur des kodierenden Teils des TP53-Gens (3-11. Exon) einer molekulargenetischen Untersuchung unterzogen, um die erbliche Ätiologie der Erkrankung unter Verwendung der Methoden der Polymerasekettenreaktion auszuschließen / zu bestätigen Konformationsempfindliche Elektrophorese und Sequenzierung.

Bei der Untersuchung von aus peripheren Blutlymphozyten isolierter DNA wurde im 7. Exon des TP53-Gens im heterozygoten Zustand die vererbbare Keim-Missense-Mutation G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) und in den 4. Exon-R72P und 3 die polymorphen Varianten nachgewiesen Intron - Int3dup16 im heterozygoten Zustand. Die identifizierten Strukturanpassungen werden in der internationalen Datenbank der IARC registriert. Für die molekulargenetische Analyse des Tumors standen nur Proben des Operationsmaterials Medulloblastom zur Verfügung. Bei der Untersuchung von DNA, die aus Abschnitten von Paraffintumorblöcken mit der direkten Sequenzierungsmethode isoliert wurde, wurde im 7. Locus des TP53-Gen-Exons ein allelisches Ungleichgewicht (Verlust der Heterozygosität) nachgewiesen, wobei das Wildtyp-Allel verloren ging, was zur vollständigen Inaktivierung der Funktionen des TP53-Gens führt Tumorentwicklung durch den klassischen Mechanismus der erblichen Karzinogenese.

Quellen

1. McBride K. A. et al. Nature Reviews Klinische Onkologie: Li-Fraumeni-Syndrom: Krebs. - 2014. - V. 11. - №. 5. - S. 260.
2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni-Syndrom: Bericht eines klinischen Konsortiums // Krebsgenetik. - 2012. - V. 205. - №. 10. - S. 479-487.
3. Lyubchenko, L. N. et al., Lee-Fraumeni-Syndrom: TP53-assoziierte primäre multiple maligne Tumoren // Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2
   

Lee-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der das Risiko der Entwicklung eines malignen Tumors im frühen Alter dramatisch steigt. Das Syndrom ist nach amerikanischen Ärzten (Frederick Pei Lee und Joseph F. Fraumeni Jr.) benannt. Ein Tumor kann sich in verschiedenen Organen und Geweben des Körpers bilden. Auch als SBLA-Syndrom (Sarkom, Brustkrebs, Leukämie und Nebenniere) bekannt - in den Bereichen der häufigsten Tumorbildung.

Die Symptome dieser Krankheit sind sehr unterschiedlich und hängen davon ab, wo der Primärtumor gebildet wurde. Ein klassisches Zeichen ist die Bildung eines Tumors in jungen Jahren.

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine Folge eines Gendefekts, der autosomal dominant vererbt wird (ein ausreichend geschädigtes Gen von einem der Elternteile). Laut Statistik beträgt das Krebsrisiko vor dem 30. Lebensjahr nur 1%. Bei Menschen mit SBLA steigt dieses Risiko auf 50%. Viele Menschen erkranken trotz Behandlungskursen mehrmals an derselben Krebsart.

In den meisten Fällen ist die Ursache des Syndroms die Mutation des TP53-Gens. Als Tumorsuppressor steuert dieses Gen die Teilung von Tumorzellen und ist entscheidend für die Verhinderung seines Wachstums. Während der normalen Funktion des TP53-Gens wird ein spezielles Protein hergestellt, das die Tumorzellen vor der Teilung absterben lässt. Selbst wenn keine Mutation vorliegt, kann es zu einer Störung der Signalübertragung kommen, wenn das Tumorwachstum unterdrückt wird.

Es gibt erbliche und nicht erbliche Formen der Krankheit. Im ersten Fall wird der Gendefekt vererbt, im zweiten Fall kommt es zu einer spontanen Mutation des Gens.

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist lebensbedrohlich, da es zur Bildung von meist bösartigen Tumoren beiträgt.

Zur Diagnose des Patienten wird eine genetische Untersuchung der TP53-Mutation durchgeführt.

In den meisten Fällen kann es erkannt werden.

Wenn die Mutation nicht vorhanden ist, kann die Krankheit anhand des klinischen Bildes diagnostiziert werden.

Der Verdacht auf ein Li-Fraumeni-Syndrom kann in folgenden Fällen auftreten:

- Ausbildung des Sarkoms vor dem 45. Lebensjahr;

- Sarkom mit einem nahen Verwandten;

- Krebs mit einem nahen Verwandten unter 45 Jahren.

Das SBLA-Syndrom wird am häufigsten nach dem Nachweis eines malignen Tumors nachgewiesen. Gleichzeitig ist eine Chemotherapie erforderlich, die abnorme Zellen zerstört und deren weitere Verbreitung im Körper verhindert. Der Tumor kann operativ entfernt werden. Es ist wichtig anzumerken, dass die Bestrahlungstherapie bei Patienten mit diesem Syndrom kontraindiziert ist, da sie das Auftreten anderer Tumore provozieren kann. Aufgrund der Ineffektivität anderer Behandlungen und der Gefährdung des Lebens des Patienten aufgrund des Fortschreitens der Krankheit ist es möglich, das experimentelle Medikament Advexin zu verwenden.

Da das Li-Fraumeni-Syndrom genetisch determiniert ist, ist es unmöglich, seine Bildung zu verhindern. Bei einer erblichen Form der Erkrankung ist eine regelmäßige ärztliche Untersuchung erforderlich, um Krebsgeschwüre frühzeitig zu diagnostizieren.

Lee Fraumeni-Syndrom

Wissenschaftlicher Leiter des Projekts GENOMED

Genomed ist ein innovatives Unternehmen mit einem Team von Genetikern und Neurologen, Geburtshelfern, Gynäkologen und Onkologen, Bioinformatikern und Laborspezialisten, das eine umfassende und sehr genaue Diagnose von Erbkrankheiten, Störungen der Reproduktionsfunktion, Auswahl der individuellen Therapie in der Onkologie darstellt.

In Zusammenarbeit mit weltweit führenden Unternehmen auf dem Gebiet der Molekulardiagnostik bieten wir mehr als 200 molekulargenetische Studien an, die auf modernsten Technologien basieren.

Durch die Sequenzierung einer neuen Generation der Mikromatrix-Analyse mit leistungsstarken Methoden der Bioinformatik-Analyse können Sie schnell eine Diagnose stellen und selbst in den schwierigsten Fällen die richtige Behandlung finden.

Unsere Mission ist es, Ärzten und Patienten rund um die Uhr umfassende und kostengünstige Unterstützung bei der Erforschung, Information und Beratung in den Bereichen Genforschung zu bieten.

WICHTIGE FAKTEN ÜBER UNS

Köpfe der Richtungen

Zhusina
Julia Gennadievna

Sie absolvierte die pädiatrische Fakultät der Voronezh State Medical University. N.N. Burdenko im Jahr 2014.

2015 - Praktikum in Therapie auf Basis der Fakultät Therapie der VSMU ihnen. N.N. Burdenko

2015 - Zertifizierungskurs in der Spezialität "Hämatologie" auf Basis des Hematological Scientific Center in Moskau.

2015-2016 - Arzt VGKBSMP №1.

2016 - das Thema der Dissertation zum Grad der Kandidatur der Medizinwissenschaften "Studie des klinischen Verlaufs der Krankheit und Prognose bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit anämischem Syndrom" wurde genehmigt. Co-Autor von mehr als 10 Publikationen. Teilnehmer an wissenschaftlichen und praktischen Konferenzen zu Genetik und Onkologie.

2017 - Fortbildungskurs zum Thema: "Interpretation der Ergebnisse der Genforschung bei Patienten mit Erbkrankheiten."

Seit 2017 Residency in der Spezialität "Genetics" auf Basis von RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, Genetiker, Kandidat der medizinischen Wissenschaften, Leiter der Genomabteilung des Genomed Medical Genetics Center. Assistent der Abteilung für medizinische Genetik der russischen medizinischen Akademie für berufliche Weiterbildung.

2009 schloss er sein Studium an der Medizinischen Fakultät der Moskauer Staatlichen Universität für Medizin und Zahnmedizin ab und 2011 die Residenz im Fachbereich "Genetik" am Institut für Medizinische Genetik derselben Universität. 2017 verteidigte er seine Dissertation zum Grad der Kandidatur medizinischer Wissenschaften zum Thema: Molekulare Diagnose von Variationen in der Anzahl von Kopien von DNA-Segmenten (CNVs) bei Kindern mit angeborenen Fehlbildungen, Phänotyp-Anomalien und / oder geistiger Retardierung unter Verwendung von SNP-High-Density-Oligonukleotid-Mikromatrix. “

Von 2011-2017 arbeitete er als Genetiker in der Kinderklinik. N.F. Filatov, wissenschaftliche Beratungsabteilung des Zentrums für medizinische und genetische Forschung. Von 2014 bis heute leitet er die Genomabteilung des MHC Genomed.

Hauptaktivitäten: Diagnose und Behandlung von Patienten mit Erbkrankheiten und angeborenen Missbildungen, Epilepsie, medizinische genetische Beratung für Familien, in denen ein Kind mit erblicher Pathologie oder Fehlbildungen geboren wurde, Pränataldiagnostik. Während der Konsultation werden klinische Daten und Genealogie analysiert, um die klinische Hypothese und die erforderliche Menge an Gentests zu bestimmen. Basierend auf den Umfrageergebnissen werden die Daten interpretiert und die erhaltenen Informationen den Beratern erläutert.

Er ist einer der Gründer des Projekts School of Genetics. Er spricht regelmäßig auf Konferenzen. Er hält Vorträge für Genetiker, Neurologen und Geburtshelfer / Gynäkologen sowie für Eltern von Patienten mit Erbkrankheiten. Er ist Autor und Co-Autor von mehr als 20 Artikeln und Rezensionen in russischen und ausländischen Zeitschriften.

Das Berufsinteresse ist die Einführung moderner genomweiter Forschung in die klinische Praxis, die Interpretation ihrer Ergebnisse.

Rezeptionszeit: Mi, Fr 16-19

Der Empfang von Ärzten erfolgt nach Vereinbarung.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - Neurologe, Epileptologe

2012 studierte er im Rahmen des internationalen Programms "Orientalische Medizin" an der Daegu Haanu University in Südkorea.

Seit 2012 Teilnahme an der Organisation der Datenbank und des Algorithmus zur Interpretation der xGenCloud-Gentests (http://www.xgencloud.com/, Projektmanager - Igor Ugarov)

Im Jahr 2013 absolvierte er die Pädiatrische Fakultät der Russischen Nationalen Universität für medizinische Forschung, benannt nach N.I. Pirogov

Von 2013 bis 2015 absolvierte er ein klinisches Praktikum in Neurologie am Forschungszentrum für Neurologie.

Seit 2015 arbeitet er als Neurologe und wissenschaftlicher Mitarbeiter am Akademischen Forschungsinstitut Yu.E. Research Clinical Institute of Pediatrics. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU ihnen. N.I. Pirogov Er arbeitet außerdem als Neurologe und Arzt im Video-EEG-Überwachungslabor in den Kliniken des Zentrums für Epileptologie und Neurologie. A. A. Kazaryan "und" Epilepsie-Zentrum ".

Im Jahr 2015 studierte er in Italien an der Schule „2. Internationaler Kurs zu drogenresistenten Epilepsien, ILAE, 2015“.

2015 Fortbildung - "Klinische und molekulare Genetik für praktizierende Ärzte", RCCH, RUSNANO.

Im Jahr 2016 wurden Fortbildungen - "Grundlagen der molekularen Genetik" unter der Anleitung von Bioinformatik, Ph.D. Konovalov F.A.

Seit 2016 - der Leiter der neurologischen Leitung des Labors "Genomed".

2016 studierte er in Italien an der Schule "San Servolo International Advanced Course: Brain Exploration und Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

2016 Fortbildung - "Innovative Gentechnologien für Ärzte", "Institut für Labormedizin".

2017 - die Schule "NGS in Medical Genetics 2017", Staatliches Forschungszentrum Moskau

Derzeit forscht man auf dem Gebiet der Genetik der Epilepsie unter der Leitung von Professor, MD. Belousova E.D. und Professoren, DMS Dadali E.L.

Das Thema der Dissertation zum Grad der Kandidatur der medizinischen Wissenschaften "Klinische und genetische Merkmale monogener Varianten früher epileptischer Enzephalopathien" wurde genehmigt.

Die Hauptaktivitäten sind die Diagnose und Behandlung von Epilepsie bei Kindern und Erwachsenen. Schmale Spezialisierung - chirurgische Behandlung der Epilepsie, der Genetik der Epilepsie. Neurogenetik.

Li-Fraumeni-Syndrom: TP53-assoziierte primäre multiple maligne Tumoren Text eines wissenschaftlichen Artikels über die Spezialität "Medizin und Gesundheitsfürsorge"

Zusammenfassung eines wissenschaftlichen Artikels über Medizin und Gesundheitswesen, Autor einer wissenschaftlichen Arbeit ist Lyudchenko Ljudmila Nikolajewna, Semenichina Alexandra Wladimirowna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalya Ivanovna, Ivanova Nadajadna Yadajavna

Das Li-Fraumeni-Syndrom gehört zur Gruppe der seltenen Erbkrankheiten und zeichnet sich durch eine hohe genetische und phänotypische Heterogenität aus. Der Artikel stellt Literaturdaten zum Li-Fraumeni-Syndrom vor und diskutiert die Probleme der klinischen und genetischen Untersuchung von Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom am Beispiel klinischer Beobachtungen von Patienten mit primären multiplen malignen Tumoren, die mit Keimmutationen im TP53-Gen assoziiert sind.

Verwandte Themen in der medizinischen und gesundheitlichen Forschung, der Autor der Forschung ist Lyudchenko Ljudmila Nikolaevna, Semenichina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovov, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrowitsch, Pospekhova Natalia Ivanovnaova, Ivanova Nadevanova,

LI-FRAUMENI-SYNDROM: TP53-ASSOCIATED MEHRERE PRIMÄRE MALIGNANT-TUMOREN

Erbliche Heterogenität. Er beschrieb auch die Situation auf dem Gebiet der klinischen Fälle mit der TP53-Mutation assoziierten multiplen primären malignen Tumoren.

Text der wissenschaftlichen Arbeit zum Thema "Li-Fraumeni-Syndrom: TP53-assoziierte primäre multiple maligne Tumoren"

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Wladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI-SYNDROM: TR53-ASSOCIATED MEHRFACH MALIGNALE TUMOREN

1 D.M.N., Leiter des Labors für klinische Onkogenetik, Wissenschaftliches Forschungsinstitut für Klinische Onkologie, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russische Föderation, Moskau, Kashirskoye, 24)

2 Einwohner, Abteilung für Onkologie, Erste Medizinische Universität des Staates Moskau. I. M. Sechenov (119991, Russische Föderation, Moskau, Trubetskaya St., 8, Gebäude 2)

3 K. MN, Senior Researcher, Abteilung für Neurochirurgie, Wissenschaftliches Forschungsinstitut für Klinische Onkologie, FSB „RCRC, benannt nach. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russische Föderation, Moskau, Kashirskoye, 24)

4 Postgraduierte, Abteilung für Neurochirurgie, Wissenschaftliches Forschungsinstitut für Klinische Onkologie, FSB „RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russische Föderation, Moskau, Kashirskoye, 24)

5 Leiter der Abteilung für Neurochirurgie Nr. 1, Stadtklinik Nr. 3 (454021, Russische Föderation, Tscheljabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Abteilung für Allgemeine Onkologie, Wissenschaftliches Forschungsinstitut für Klinische Onkologie, FSB “RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russische Föderation, Moskau, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., führender Forscher, Labor für molekulare Genetik komplizierter erblicher Krankheiten von MGNTSRAMN (115478, Russische Föderation, Moskau, Moskvorechye-Straße, 1)

8D. Sci., Professor, Leiter der Abteilung für Chirurgie Nr. 3 (muskuloskelettale Tumore) des Wissenschafts- und Forschungsinstituts für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russische Föderation, Moskau, Kashirskoye, 24)

9 Akademiker der Russischen Akademie der Wissenschaften und der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften, Professor, Doktor der Medizinischen Wissenschaften, Direktor des Forschungsinstituts für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Russische Föderation, Moskau, Kashirskoye, 24)

Korrespondenzadresse: 115478, RF, Moskau, Kashirskoye shosse, 24, Wissenschaftliches Forschungsinstitut für Klinische Onkologie, FSBI NN Blokhina ”RAMS, Labor für klinische Onkogenetik, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; E-Mail: [email protected]

Das Lee-Fraumeni-Syndrom gehört zur Gruppe der seltenen Erbkrankheiten und zeichnet sich durch eine hohe genetische und phänotypische Heterogenität aus. Der Artikel stellt Literaturdaten zum Li-Fraumeni-Syndrom vor und diskutiert die Probleme der klinischen genetischen Untersuchung von Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom am Beispiel klinischer Beobachtungen von Patienten mit primären multiplen malignen Tumoren, die mit Keimmutationen im TP53-Gen assoziiert sind.

Schlüsselwörter: Lee - Fraumeni - Syndrom, TP53 - Gen, primäre multiple maligne Tumoren.

Lee - Fraumeni-like-Syndrom medizinisch-genetische Beratung pränatale DNA-Diagnostik primärer multipler maligner Tumoren

SLF-Syndrom Lee - Fraumeni

SOD-Gesamtfokusdosis

IARC Internationale Agentur für Krebsforschung

(Internationale Agentur für Krebsforschung) OMIM Online Mendelian Inheritance in Man (Mendeli-

Humanpathologie online)

Der Anteil an erblichen Formen von malignen Tumoren, der an fast allen Tumorstellen auftritt, macht 1 bis 10% aller Fälle von Neoplasien aus [1]. Die am meisten untersuchten sind genetisch determinierte embryonale Tumoren bei Kindern, Brust- und Eierstockkrebs, Darmkrebs, medullärer Schilddrüsenkrebs und Nierenzellkrebs als Teil einer erblichen syndromischen Pathologie.

Die klinische und molekulare Pathogenese von BLP in Russland wurde nicht ausreichend untersucht. Dies liegt an der Seltenheit dieses Syndroms in der Bevölkerung, dem Bedarf an High-Tech-Diagnosemethoden und dem Mangel an ausreichendem Wissen von Onkologen. In Anbetracht der Wachstumsrate der Inzidenz maligner Neoplasmen, einschließlich primärer multipler und erblicher Formen und der gesammelten internationalen Erfahrung, ist es jedoch erforderlich, die Aufmerksamkeit von Onkologen und Genetikern auf das Problem seltener Erbkrankheiten zu lenken. Die Möglichkeiten einer gezielten Therapie erfordern die Überprüfung der genetischen Diagnose auf molekularer Ebene. Konservative keimartige strukturelle und funktionelle Anomalien bei Patienten mit SLF dienen als "Ziele" für die Gentherapie, um eine langfristige Remission der Krankheit zu erreichen.

SLF (Li-Fraumeni-Syndrom - LFS, Sarkom-Familiensyndrom, OMIM 151623) ist ein seltenes klinisch und genetisch heterogenes erbliches Syndrom mit autosomendominanter Vererbung, das durch das Auftreten und die Akkumulation in der Familie von Weichteil- und osteogenen Sarkomen, ein- und beidseitigem Brustkrebs gekennzeichnet ist Drüsen bei Frauen vor der Menopause, Gehirntumore, Nebennierenrindenkrebs und Hämoblastose (hauptsächlich akute Leukämie) [2; 3].

Das SLF wurde erstmals 1969 von den amerikanischen Ärzten Frederick Pei Lee und Joseph F. Fraumeni jr. Beschrieben. Nach seiner ersten Veröffentlichung wurden zahlreiche klinische und molekularbiologische Studien bestätigt und systematisierte Daten bezüglich der syndromischen Pathologie [4-7].

1982 haben A. Pearson et al. veröffentlichte Daten zu zwei Familien, in denen Kinder mit Brustkrebs-Müttern Krebspatienten hatten: In der ersten Familie hatten 3 von 4 Kindern Nebennierenkrebs, Medulloblastom und Rhabdomyosarkom. In einer anderen Familie wurden bei 2 von 3 Kindern auch Nebennierenkrebs und Rhabdomyosarkom diagnostiziert [8]. 1987 haben A. Hartley et al. den Namen "SBLA-Syndrom" in die Praxis umsetzen. Dies ist eine Abkürzung für den Namen von Tumoren, die für SLF charakteristisch sind: Sarkom (Sarkom), Brust- (Brust-) und Hirntum (Gehirn), Hämo-Blastose (Leukämie), Larynx-Tumore (Larynx), Lunge (Lungenkrebs) und Nebennierenkarzinom (Adrenal). kortikales Karzinom) [9].

Zukünftig wurden die Kriterien für eine genetische Diagnose des SLF unter Berücksichtigung der molekularen erweitert

L.N. Lyubchenko, A.V. Semenikhinha, R.G. Fu., E.Vororenko, A.N. Kuzmin, A.A. Sokolovsky, N.Pospekhova, I.M. Ivanova, Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

biologische Daten. So wurde 1994 das LFPS (Li-Fraumeni-like-Syndrom) beschrieben, dessen Kriterien auf detaillierteren klinischen und genealogischen Informationen über Tumorarten und Alter zum Zeitpunkt der Diagnose basieren:

• jegliches malignes Neoplasma (einschließlich eines osteogenen und / oder Weichteilsarkoms), das bei einem Probanden im Kindesalter entdeckt wurde;

• ein Gehirntumor und / oder Nebennierenrindenkrebs, bei einem Probanden vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde;

• das Vorhandensein von Verwandten des I - II - Verwandtschaftsgrades mit einem malignen Neoplasma aus dem SLF - Spektrum;

• das Vorliegen einer Familienanamnese mit Krebserkrankungen bei Verwandten mit I - II - Verwandtschaftsgrad, die vor dem 60. Lebensjahr diagnostiziert wurden (optional) [4].

Nach den Ergebnissen von Bevölkerungsstudien in Familien, in denen Kinder mit Sarkom Probanden waren, können Wilms-Tumor, Hautmelanom, Keimzelltumore, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs und maligne blattförmige Tumoren Teil des SLF-Spektrums sein LFPS und diese DNA-Diagnostik sind notwendig, um die Diagnose von SLF zu überprüfen.

molekulare ätiologische Faktoren von BLF

Seit Beginn der 90er Jahre des 20. Jahrhunderts war das TP53-Gen (17p13.1 OMIM 19170) aufgrund seiner Multifunktionalität und Beteiligung an der Karzinogenese verschiedener Tumortypen der wahrscheinlichste Kandidat bei der Pathogenese von SLF.

Es wird gezeigt, dass 70–80% aller Fälle von SLF und 25–40% von LPSP auf einem Gendefekt im TP53-Gen beruhen, der durch Keimmutationen dargestellt wird, die zuerst von D. Malkin et al. 1990 [10]. In etwa 10% der Familien mit dem „Wildtyp“ des TP53-Gens wurden Keimmutationen des CHEK2-Gens (22q11.1 OMIM 604373) identifiziert [11]. Der dritte mit SLF assoziierte Locus befand sich auf Chromosom 1q23 von L. Bachinski et al. im Jahr 2005 [12]. Im Jahr 2008 haben D. Evans et al. Die Assoziation von Mutationen im BRCA2-Gen (13q13.1 OMIM 600185) mit dem LFPS-Symptomkomplex wurde nachgewiesen [13].

Das TP53-Gen, ein multifunktionaler Tumorsuppressor, der 11 Exons umfasst (GeneBank-Zugangsnummer: NC 000017), kodiert für ein Protein, das an verschiedenen Zellzyklus-Regulationsprozessen beteiligt ist: seiner Kontrolle, seiner Homöostase, seiner Apoptose und seiner DNA-Reparatur. Das Proteinprodukt des TP53-Gens besteht aus 392 Aminosäureresten und hat ein Molekulargewicht von 53 kDa [14; 15].

Die Mutationsänderungen von TP53 blockieren oder reduzieren die wichtigsten Funktionen zur Unterdrückung des Tumorwachstums. Die Deletion beider Allele eines Gens führt zu einer vollständigen Inaktivierung - der Zellzyklus wird gestoppt, die Induktion der Apoptose unterdrückt, die Effizienz der DNA-Reparatur verringert, die Neoangiogenese stimuliert, die Kontrolle der Telomerlänge geschwächt und die Zelldifferenzierung blockiert. Alle diese Prozesse führen zu genetischer Instabilität, wodurch das Tumorwachstum weiter fortschreitet [16].

Mutationen im TP53-Gen können ein auslösendes Ereignis im Fall einer keimartigen Natur in SLF sein und die Anfangsstadien der Karzinogenese bestimmen oder bei sporadischem Krebs während des Tumorfortschritts auftreten und selektiert werden, wodurch der Erwerb neuer aggressiver Eigenschaften und Therapieresistenz sichergestellt wird.

Die universellste genetische Störung bei malignen Tumoren des Menschen sind somatische Mutationen im TP53-Gen. Derzeit wurden etwa 27.580 Mutationen identifiziert, von denen 597 als keimartig beschrieben werden, und etwa 85 polymorphe Varianten, die in der Prävalenz validiert wurden. Es wurde eine hohe Homologie von somatischen und Keimmutationen festgestellt [17].

Mehr als 90% der Keimmutationen im TP53-Gen befinden sich in einer evolutionär konservativen Domäne, die DNA bindet. Punktmutationen machen 93% aller Umlagerungen aus, von denen 72% Missense-Mutationen sind. Kleine Löschungen werden in 10% der Familien mit SLF festgestellt. In 6% der Fälle treten registrierte Keimspleißstellenmutationen auf. In 7% der Fälle werden große genomische Deletionen beschrieben, die bei der DNA-Diagnostik und beim CIM berücksichtigt werden müssen [18].

GEFAHR DER ENTWICKLUNG VON MALIGNANTEN TUMOREN Die Träger von TR53 MUTATIONS

Bei der Segregationsanalyse zeigte sich, dass die Penetranz des TP53-Gens recht hoch ist: Im Alter von 50 Jahren ist das relative Risiko für die Entwicklung maligner Tumoren bei Frauen, die Mutationen im TP53-Gen tragen, 93% und steigt weiter auf 100%. Bei Männern beträgt das relative Risiko, an der Krankheit zu erkranken, 68%. Das durchschnittliche Manifestationsalter der Erkrankung bei Männern beträgt etwa 40 Jahre, während die Erkrankung bei Frauen jünger ist - im Durchschnitt 29 Jahre. Das relative Risiko für die Entwicklung von PMZN übersteigt auch die allgemeine Bevölkerung signifikant, ist altersabhängig und beträgt:

• 83%, wenn der Primärtumor vor dem Alter von 19 Jahren diagnostiziert wurde;

• 57% innerhalb von 30 Jahren nach der Erstdiagnose;

• 9,7% bei Auftreten der Krankheit im Alter von 20 bis 44 Jahren;

• 1,5% beim Nachweis eines primären malignen Tumors nach 44 Jahren [19].

Standardisierte Schätzungen der Morbidität zeigten, dass Mutationsträger im TP53-Gen das Risiko haben, dass verschiedene Arten von malignen Tumoren und PMZN mit einer Häufigkeit entwickelt werden, die die allgemeine Bevölkerung um mehr als das 100-fache übersteigt, was Sarkome, Hämoblastose und ein- und beidseitiges Brustkrebs bei Frauen betrifft [20 ].

Beispiele aus der Praxis der FGBU "RCRC. N. N. Blokhin ”RAMS kann als klinische Beobachtung von Patienten mit diagnostizierten PIDs aus dem Spektrum von SLF dienen, die mit Keimmutationen im TP53-Gen assoziiert sind.

Patient B., 19 Jahre (1991 S.), wurde im November 2006 im Alter von 15 Jahren im FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS zum ersten Mal in ein Krankenhaus eingeliefert Knochen Die Diagnose wird durch eine offene Biopsie verifiziert. Es wurde eine kombinierte Behandlung durchgeführt, die auf der ersten Stufe 4 neoadjuvante Polychemotherapiezyklen nach folgendem Schema umfasste: Doxorubicin + Cisplatin (vom 30.11.06 bis 17.02.07), in der zweiten Phase - eine chirurgische Hilfe in Höhe der Resektion des distalen linken Femur mit Ersatz. defekte Endoprothese, Kniegelenk (13.03.07). Es wurde eine histologische Untersuchung des entfernten Tumors festgestellt, Anzeichen für eine therapeutische Pathomorphose III. Grades wurden nicht an den Kanten der Resektion der Tumorelemente gefunden. Im Adjuvans-Modus erhielt der Patient seit dem 27. März 2007 abwechselnd 3 Polychemotherapie-Zyklen nach dem Schema: Doxorubicin + Cyclophosphamid + Cisplatin und 3 Gänge nach dem Schema: Ifosfamid mit einer entsprechenden Menge, Uromitex + + Etoposid.

Bei der nächsten Kontrolluntersuchung im April 2009 wurde in der rechten Nebenniere eine Masse gefunden, die ursprünglich als Metastasierung eines Osteosarkoms angesehen wurde. In dieser Hinsicht unterzog sich der Patient 3 Polychemotherapiekursen gemäß dem Schema: Ifosfamid + Etoposid + Carboplatin (vom 6. bis 8. September), vor deren Hintergrund Anzeichen eines chronischen Nierenversagens auftraten. In der nächsten Phase wird rechts eine laparoskopische Adrenalektomie durchgeführt. Den Ergebnissen zufolge wurde eine geplante histologische Untersuchung diagnostiziert, nämlich Nebennierenkrebs.

Im März 2010 hatte der Patient Beschwerden wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Unstetigkeiten beim Gehen. MRI des Gehirns mit Kontrast, eine volumetrische, rundliche Formation mit Fuzzy-Konturen, 3,0 x 2,9 cm, zystisch-solide Struktur, im Bereich des Kleinwurms des Kleinhirnwurms im vierten Ventrikel vor dem Hintergrund des okklusiven Hydrozephalus zuvor als Osteosarkom-Metastasierung angesehen. Die Patientin wurde am 31.3.10 im Bereich der Entfernung des Tumors des Kleinhirnwurms mit externer ventrikulärer Drainage des Vorderhorns des lateralen Ventrikels operiert. Während einer geplanten morphologischen Studie des Operationsmaterials wurde das Wachstum des GIV-Medulloblom-Stomas beobachtet, hauptsächlich in der "klassischen" Version der Struktur. In der nächsten Phase (05.05.10 - 10.06.10) wurde eine Bestrahlungstherapie an Gehirn und Rückenmark durchgeführt (SOD 34 Gr + lokal, eine einzelne fokale Dosis von 2 Gr, SOD 54 Gr) wurde auf die hintere Schädelgrube angewendet. Dem Patienten wurde aufgrund einer Niereninsuffizienz keine Chemotherapie verabreicht.

Bei der komplexen, im Oktober 2010 durchgeführten Kontrolle wurden keine Daten vorgelegt, die das Fortschreiten der Krankheit bestätigen. Die Verschlechterung der Patienten trat im Januar 2011 auf, als eine grobe untere Paraparese und Funktionsstörungen der Beckenorgane auftraten. MRT des Gehirns und des Rückenmarks mit Kontrast. Es wurde eine metastatische Läsion der Medulla oblongata, des Rückenmarks und der Meningen gefunden. Die Patientin starb am 27.02.11 ab. Fortschreiten der Grunderkrankung.

^ 15 Osteosarkom des linken Femur 17 Krebs der rechten Nebenniere 19 Medulloblastom des Kleinhirnwurms mt TP53 245B

Abbildung 1. Stammbaum des Patienten B. I - II

Familienanamnese des Patienten (Abb. 1), außer. Großvater väterlicherseits, der gestorben ist. Magenkrebs im Alter von 70 Jahren, nicht belastet. Unter Berücksichtigung der „klassischen“ Entwicklung von PMZN, die für SLF charakteristisch ist, wurde der Patient im Rahmen der Bestimmung der Primärstruktur des kodierenden Teils des TP53-Gens (Exonts 3-11) einer molekulargenetischen Untersuchung unterzogen, um die erbliche Ätiologie der Krankheit mittels Methoden auszuschließen / zu bestätigen Polymerase-Kettenreaktion, konformationelle Elektrophorese und Sequenzierung.

Bei der Untersuchung von aus peripheren Blutlymphozyten isolierter DNA wurde die vererbbare Keim-Missense-Mutation G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) im 7. Exon des TP53-Gens im heterozygoten Zustand (Fig. 2) und polymorphen Varianten in 4 nachgewiesen. m Exon - R72P und drittes Intron - Int3dup16 im heterozygoten Zustand. Aufgedeckte Strukturanpassung registriert. in der internationalen Datenbank IARC [17].

Für die molekulargenetische Analyse des Tumors standen nur Proben des Operationsmaterials des Meduloblastoms zur Verfügung. Bei der Untersuchung von DNA, die aus Abschnitten von Paraffinblöcken eines Tumors unter Verwendung der direkten Sequenzierungsmethode isoliert wurde, wurde im 7. Locus des Exons des TP53-Gens ein allelisches Ungleichgewicht (Verlust an Heterozygosität) nachgewiesen, was zu einem Verlust des Wildtyp-Allels führte.

Lee-Fraumeni-Syndrom: Was ist das?

Aufgrund der Vererbung der Eigenschaften der Gewebsreaktion auf die Tumortransformation treten bei diesem Syndrom Tumore im Alter von 20 bis 30 Jahren auf.

Tumore treten hauptsächlich in der Brust, in den Knochen oder im Weichteilgewebe auf. Primäre Tumorbildungen können auch im Nervensystem, in den Nebennieren, im Blut usw. auftreten. Die Hälfte der Menschen, die an diesem Syndrom leiden, entwickeln bis zu 30 Jahre onkologische Erkrankungen. Viele Menschen erkranken mehr als einmal an derselben Krebsart, obwohl sie sich einer Behandlung unterziehen.

Das Li-Fraumeni-Syndrom erhöht das Risiko einer Krebserkrankung bei jungen Menschen. Es wird vermutet, dass Krebs bei mehreren Familienmitgliedern in einem frühen Alter auftritt.

Es ist klinisch diagnostiziert für:

• Diagnose eines Sarkoms im Alter von 45 Jahren;
• die Anwesenheit eines nahen Verwandten von Krebs im Alter von 45 Jahren;
• die Anwesenheit eines Verwandten mit Sarkom in jedem Alter.

Woher kommt das Lee-Fraumeni-Syndrom?

Die Grundlage des Lee-Fraumeni-Syndroms ist die Vererbung des pathologischen p53-Gens, das in 80% der Fälle Tumorumwandlungen verursacht. Es stellt den Kontrollpunkt für die Zellteilung dar und wird als Tumorsuppressor-Gen bezeichnet.

Während des normalen Betriebs dieses Gens wird ein spezielles Protein hergestellt, das bewirkt, dass mutierte Zellen vor der Teilung absterben. Somit haben sie keine Zeit, Erben zu geben.

Das p53-Gen kann unter dem Einfluss verschiedener Faktoren mutieren und diese Mutationen können auf Kinder übertragen werden. Dann fällt die erbliche Form der Krankheit auf. Wird das Gen spontan mutiert, kommt es zu einer nicht erblichen Form des Lee-Fraumeni-Syndroms.

Um die Dysfunktion dieses Gens zu überprüfen, wird eine spezifische Diagnose des p53-Gens am Patienten und seinen Familienmitgliedern durchgeführt. Wenn eine Mutation festgestellt wird, werden alle überwacht und regelmäßig getestet, um bösartige Tumore frühzeitig zu diagnostizieren, um das Vorhandensein von Krebs rechtzeitig zu erkennen.

Diese Art der Diagnose ist entscheidend für die Behandlung einer bestehenden Krebserkrankung. Beispielsweise wird bei Brustkrebs bei Patienten mit diesem Syndrom keine Brustbestrahlung durchgeführt, da das Risiko besteht, dass andere Tumore provozieren. Solche Frauen werden vollständig entfernt.

Zum Glück ist das Lee - Fraumeni - Syndrom selten. Heute werden Methoden zur Früherkennung aktiv entwickelt.

Biologie und Medizin

Li-Fraktions-Syndrom (LFS)

Die seltene Krankheit Li-Fraument-Syndrom (Li-Fraument) wird als autosomal-dominantes Merkmal vererbt und zeichnet sich durch eine hohe Inzidenz verschiedener Tumortypen aus. Das Syndrom geht mit einer frühen Sterblichkeit einher. Eine Studie von Familien, die für das Lee-Fraument-Syndrom anfällig sind, enthüllte Mutationen, die im p53-Gen in den Codons 245–258 kartiert wurden (Levine A. J., Momand J. M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., 1990).

Das durch generative Mutationen des Tumorsuppressor-Gens TP53 verursachte Li-Fraumeni-Syndrom manifestiert sich durch ein erhöhtes Auftreten von Weichteilsarkomen und anderen malignen Tumoren, einschließlich Brustkrebs, osteogenem Sarkom, Gehirntumoren, Leukämien und Nebennierenkrebs.

Li-Fraumeni-Syndrom und Krebs

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch eine erbliche Mutation im Krebsempfindlichkeitsgen verursacht wird. Personen mit dem Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten, oft in einem jüngeren Alter, als dies in der Allgemeinbevölkerung üblich ist.

Beschreibung

Das Lee-Fraumeni-Syndrom wurde erstmals von Dr. Frederick Lee und Dr. Joseph Fraumeni im Jahr 1969 beschrieben. Sie wird durch Mutationen im TP53-Gen auf Chromosom 17 verursacht. Die Mutationstypen, die das Syndrom verursachen, werden als erbliche Mutationen bezeichnet und können daher vererbt oder vom Elternteil an das Kind weitergegeben werden.

Krebsrisiken

Das TP53-Gen ist ein Tumorsuppressor-Gen. Wenn eine Person eine Mutation in dieser Art von Gen von einem Elternteil erbt, besteht das Risiko, bestimmte Krebsarten zu entwickeln. Die häufigsten Krebsarten, die mit dem Syndrom assoziiert sind, sind Sarkome oder Tumore, die im Bindegewebe wie Knochen oder Knorpel auftreten. Bei Männern und Frauen besteht auch ein Risiko für Leukämie, Melanome, Dickdarmkrebs, Pankreas und Hirntumor. Sie können auch Nebennierenkortikoidtumoren entwickeln, die sich an der äußeren Oberfläche der Nebennieren entwickeln. Diese Krebsarten werden häufig in einem früheren Alter als gewöhnlich in der Allgemeinbevölkerung beobachtet, oft bis zu 45 Jahre. Manche Menschen entwickeln im Kindesalter bestimmte Krebsarten wie Hirntumore, Sarkome oder Nebennierentumoren. Menschen mit einer Mutation im TP53-Gen haben zudem ein höheres Risiko für mehrere primäre Krebserkrankungen. Beispielsweise hat eine Person mit einem Syndrom, das in einem jungen Alter ein Sarkom entwickelt und überlebt, ein erhöhtes Risiko für eine zweite oder möglicherweise dritte Art von Krebs.

Genetische Beratung und Testung

Der genetische Test auf Mutationen im TP53-Gen wird normalerweise an einer Blutprobe von einem Verwandten in der Familie durchgeführt, der in einem jungen Alter eine der mit dem Syndrom assoziierten Krebsarten hatte. Eine der effektivsten Methoden zur Überprüfung auf Mutationen im TP53-Gen ist die Sequenzierung. Der Prozess, bei dem die chemischen Komponenten der DNA eines Patienten unter Verwendung eines DNA-Tests mit einem Testmakromolekül verglichen werden, was, wie bekannt ist, normal ist. Wenn der gesamte DNA-Code des TP53-Gens sequenziert wird, wird davon ausgegangen, dass die Mehrheit (98%) (Mutationen), die für das Lee-Fraumeni-Syndrom verantwortlich sind, identifiziert werden können. Da der Sequenzierungsprozess jedoch komplex und oft recht zeitaufwändig ist, wird er nicht immer für jeden Patienten durchgeführt. Oft werden nur bestimmte Bereiche des TP53-Gens analysiert, in denen das Syndrom am wahrscheinlichsten mit dem Syndrom assoziiert ist. Die Dauer des Empfangs der Ergebnisse hängt vom Testgrad und vom verwendeten Labor ab. Aufgrund der Tatsache, dass einige Krebserkrankungen im Zusammenhang mit dem Syndrom in sehr jungen Jahren auftreten können, ist es folgerichtig zu fragen, ob bei Kindern mit erhöhtem Risiko ein Gentest durchgeführt werden sollte. In der Regel werden Gentests nicht Personen unter 18 Jahren angeboten.

Es ist wichtig, die verschiedenen Kategorien von Ergebnissen zu verstehen, die mit dem genetischen Test auf Mutationen im TP53-Gen verbunden sind. Ein positives Ergebnis weist auf das Vorhandensein einer genetischen Mutation hin, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Krebserkrankungen in Verbindung mit dem Syndrom einhergeht. Sobald eine solche Mutation in einer Person entdeckt wurde, ist es möglich, die Angehörigen dieser Person, beispielsweise Kinder, auf das Vorhandensein oder Fehlen dieser bestimmten Mutation zu überprüfen. Personen, die eine Mutation im TP53-Gen aufweisen, haben eine 50% ige Chance, diese Mutation an ihre Kinder weiterzugeben. Selbst wenn der Patient eine Mutation im TP53-Gen hat, bedeutet dies nicht, dass er oder sie definitiv eine der mit dem Syndrom assoziierten Krebsarten erhält. Das Risiko für diejenigen, die die Mutation haben, ist jedoch viel höher als das der Allgemeinbevölkerung. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person an Krebs erkrankt, wenn sie an einer Mutation zur Krebsanfälligkeit wie TP53 leiden, wird als Penetranz bezeichnet.

Neoplasma unsicherer oder unbekannter Art, nicht näher bezeichnet

Überschrift ICD-10: D48.9

Der Inhalt

Definition und allgemeine Informationen

Es ist ein seltenes Syndrom der Veranlagung für die Entwicklung maligner Tumore verschiedener Lokalisationen. Es zeichnet sich durch mehrere früh einsetzende primäre Krebsarten aus, wie Brust- und Weichteilkrebs, Knochensarkome, Gehirntumore und Nebennierenkarzinom.

Erblich autosomal dominant. Die geschätzte Prävalenz von TP53, das pathologische Mutationen im Fötus auslöst, wird in Großbritannien zwischen 1 / 10.000-1 / 25.000 und 1 / 20.000 in den Vereinigten Staaten geschätzt.

Ätiologie und Pathogenese

Das Li-Fraumeni-Syndrom wird in etwa 80% der Familien mit dem klassischen Bild des Syndroms durch Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53 (17p13.1) verursacht. Dieses Gen kodiert für ein zelluläres Tumorprotein-Antigen p53, das an vielen zellulären Prozessen wie DNA-Reparatur, Wachstumsstillstand und Apoptose beteiligt ist. Bisher wurde kein anderes Gen entdeckt, das diese Pathologie verursacht. Es besteht jedoch ein großes Interesse an der Suche nach genetischen Modifikatoren des Kliniksyndroms. Personen mit TP53-Mutationen, entweder kurze Telomere oder ein spezifischer Nukleotidpolymorphismus des MDM2-Gens, scheinen in einem jüngeren Alter ein Krebsrisiko zu haben.

Klinische Manifestationen

Das Lebenszeitrisiko, an Krebs zu erkranken, liegt bei dieser Pathologie bei Männern bei etwa 70% und bei Frauen bei fast 100% im Alter von 70 Jahren. Das Krebsrisiko bei Kindern beträgt 12-20%. Zu den Hauptvarianten maligner Tumoren zählen Brustkrebs im Frühstadium, kortikales Adrenokarzinom, Weichteilgewebe und Knochensarkom (einschließlich Rhabdomyosarkom und Osteosarkom) und Hirntumoren (Karzinom des Plexus choroideus, Astrozytom, Medulloblastom und Glioblastom). Andere häufig beobachtete Krebsarten sind Leukämie und Tumoren des Gastrointestinaltrakts (Magen, Dickdarm) sowie Eierstock- und Lungenkrebs (Bronchoalveolarkrebs). Das Risiko einer späteren Entwicklung von Sekundärtumoren bei Patienten mit dieser Pathologie ist um 50% höher als in der Bevölkerung.

Neoplasma unsicherer oder unbekannter Art, nicht näher bezeichnet: Diagnose [Bearbeiten]

Klinische Kriterien für das klassische Li-Fraumeni-Syndrom: (1) Sarkom bei einem Patienten unter 45 Jahren, (2) dem nächsten Verwandten mit einem Krebs mit einer Vorgeschichte unter 45 Jahren und (3) dem Vorliegen eines Verwandten 1. und 2. Grades eine Beziehung zu Krebs in der Geschichte unter 45 Jahren oder Sarkom in jedem Alter.

Chompret-Kriterien für TP53-Tests sind ebenfalls weit verbreitet: (1) Eine Person mit einem Tumor, der zum Spektrum von Li-Fraumeni-Syndrom-Tumoren unter 46 Jahren gehört, und mindestens einem Verwandten des 1. oder 2. Verwandtschaftsgrads mit dem Tumor des Li-Syndrom-Syndroms Fraumeni unter 56 Jahren oder mit mehreren Tumoren; oder (2) einen Patienten mit mehreren Tumoren (mit Ausnahme mehrerer Brusttumore), von denen 2 sich auf das Spektrum von Li-Fraumeni-Syndrom-Tumoren beziehen und der erste vor dem Alter von 46 Jahren auftrat; oder (3) einen Patienten mit kortikalem Adrenokarzinom oder vaskulärem Plexuskarzinom, unabhängig von der Familienanamnese.

Diejenigen, die die Chompret-Kriterien für das Li-Fraumeni-Syndrom erfüllen, sollten auf die TP53-Mutation getestet werden.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist in Familien mit bekannten krankheitsverursachenden Mutationen möglich.

Differentialdiagnose [Bearbeiten]

Die Differentialdiagnose umfasst erblich bedingten Brust- und Eierstockkrebs sowie das Mangelernährungs-Syndrom.

Neubildung unsicherer oder unbekannter Art, nicht näher bezeichnet: Behandlung [Bearbeiten]

Patienten mit Brustkrebs haben eher eine Mastektomie als eine Lumpektomie. Die Therapie bei anderen Krebsarten folgt normalerweise den Standardprotokollen, mit Ausnahme der Notwendigkeit, die Verwendung der Strahlentherapie zu minimieren. Frauen mit bekannter TP53-Mutation können präventive Mastektomien angeboten werden. Empfehlungen für Träger von TP53-Mutationen umfassen die Durchführung jährlicher ärztlicher Untersuchungen sowie die jährliche Brustuntersuchung im Alter von 20 bis 25 Jahren mittels MRI und Mammographie. Darmkrebs-Vorsorgeuntersuchungen werden ebenfalls ab einem Alter von 25 Jahren durchgeführt.

Die Prognose hängt von der Art und dem Schweregrad des Tumors ab.

Prävention [Bearbeiten]

Es wird empfohlen, die Patienten und ihre Familienangehörigen über die Risiken von Krebs, Screening und Gentests zu informieren. Etwa 7–20% der TP53-Mutationen werden als De-novo-Mutationen eingeschätzt.

Andere [Bearbeiten]

Das Lynch-Syndrom, oft als erblicher nicht frivoler Dickdarmkrebs bezeichnet, ist eine Erbkrankheit, die das Risiko erhöht, viele Krebsarten zu entwickeln, insbesondere Darm- und Rektumkarzinom, die zusammen als Darmkrebs bezeichnet werden. Menschen mit Lynch-Syndrom haben auch ein erhöhtes Risiko, an Krebs des Magens, Dünndarms, der Leber, der Gallenblase, der oberen Harnwege, des Gehirns und der Haut zu erkranken. Frauen mit Lynch-Syndrom haben außerdem ein hohes Risiko, an Eierstockkrebs und Endometriumkrebs zu erkranken.

Etwa 3 bis 5 Prozent der Fälle von Darmkrebs werden durch das Lynch-Syndrom verursacht.

Das Lynch-Syndrom wird autosomal dominant vererbt.

Mutationen in den Genen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 oder EPCAM erhöhen das Risiko, an einem Lynch-Syndrom zu erkranken. Die Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 sind an der Beseitigung von DNA-Replikationsfehlern beteiligt. Mutationen im EPCAM-Gen führen auch zu einer Unterbrechung der DNA-Reparatur, obwohl das Gen selbst nicht an diesem Prozess beteiligt ist. Das EPCAM-Gen befindet sich neben dem MSH2-Gen auf Chromosom 2. Bestimmte Mutationen des EPCAM-Gens bewirken, dass das MSH2-Gen inaktiviert wird, wodurch der Reparaturprozess unterbrochen wird.